Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) входит в группу заболеваний, именуемую "альвеолиты” и включающую также токсический альвеолит и идиопатический фиброзирующий альвеолит. Особенностью перечисленных заболеваний является диффузное поражение легочной ткани, причины возникновения и особенности течения которого различаются в зависимости от вида болезни. ЭАА является наиболее частой формой альвеолита.

Определение

   ЭАА – это заболевание, вызванное вдыханием органической пыли с различными антигенами и характеризующееся диффузным поражением альвеолярной и интерстициальной ткани легкого. В литературе встречаются и другие названия этой патологии: "гиперчувствительный пневмонит”, "ингаляционные пневмопатии”, "диффузная интерстициальная пневмония”, "интерстициальный гранулематозный пневмонит” и др. Термин " экзогенный аллергический альвеолит” был предложен J. Pepys в 1967 г.

Этиология

   В настоящее время известно большое число аллергенов, способных вызывать ЭАА. В их число включают растительный материал, содержащий сапрофитные грибы, в частности термофильные актиномицеты, аспергиллы и пенициллы; птичий белок, который вдыхается вместе с птичьим пометом; белки животных и рыб, а также антигены насекомых. В зависимости от вида антигена и содержащего его вещества экзогенные аллергические альвеолиты описывались под различными названиями: "легкое фермера” – заболевание, возникающее при работе с влажным сеном или зерном, содержащим термофильные актиномицеты; "багассоз” – поражение легких у лиц, работающих с сахарным тростником; "легкое голубеводов” и "легкое любителей волнистых попугаев” – альвеолиты, возникающие в результате ингаляции пыли, содержащей птичий помет и перо; "легкое грибников” – заболевание у лиц, выращивающих грибы, связанное с термофильными актиномицетатами; "легкое сыроваров” – альвеолит, вызываемый антигеном из группы пенициллинов; "легкое работающих с рыбной мукой” – поражение легких белком рыб; альвеолит, вызываемый вдыханием препаратов гипофиза, у больных несахарным диабетом и т. д. Как следует из этого перечня, ЭАА в значительной степени являются профессиональными болезнями и, следовательно, чаще встречаются у взрослых. У детей они также наблюдаются, хотя реже. Заболевания в детском возрасте вызваны теми же этиологическими факторами, что и у взрослых, так как контакт с рядом перечисленных аллергенов у детей вполне реален. Прежде всего это относится к аллергенам, вызывающим "легкое голубеводов” и "легкое любителей волнистых попугаев”, не исключен также контакт с аллергенами, содержащимися во влажном сене и зерне.

Патогенез

   Ингаляция аллергенов, содержащихся в перечисленных органических веществах, вызывает образование специфических преципитинов IgG. Доказано, что при "легком фермера” наибольшую роль играют термофильные актиномицеты – Micropolyspora faeni и Actypomyces vulgaris. При "легком голубеводов” и "легком любителей волнистых попугаев” специфическим антигеном является сывороточный Оg-глобулин. В острой стадии ЭАА у большинства больных в сыворотке крови удается обнаружить специфические преципитины при использовании антигенов, приготовленных из соответствующих материалов. В хронической стадии болезни преципитины нередко не обнаруживаются. У части здоровых людей, имеющих контакт с соответствующим антигеном, также можно обнаружить преципитирующие антитела. Считается, что в реализации патологического процесса важная роль принадлежит иммунным комплексам, образующимся при взаимодействии антигена с преципитирующими антителами. Повреждение тканей происходит в результате действия активированного комплемента или вследствие выделения лизосомальных ферментов при разрушении лейкоцитов, фагоцитировавших иммунные комплексы. Если антигенный стимул не был чрезмерным и экспозиция не повторяется, то происходит фагоцитоз иммунных комплексов с последующей полной их элиминацией. В случаях же повторяющегося контакта с антигеном активированные альвеолярные макрофаги стимулируют рост клеток фибробластического ряда. Секреция фибробластами коллагена ведет к развитию интерстициального легочного фиброза. Однако не все лица, контактирующие с аллергенами, заболевают ЭАА. Так, по данным V. Schlegel (1987), болезнь возникает лишь у 1 – 5% людей, вдыхающих антигены. Это наводит на мысль, что в развитии заболевания имеют значение не только экзогенные, но и эндогенные факторы.
   В острой фазе ЭАА обнаруживаются два типа морфологических изменений в легких: воспалительный инфильтрат в стенках альвеол, состоящий из лимфоцитов и плазматических клеток, и гранулемы как в альвеолярных перегородках, так и в стенках бронхиол. Эпителиально-клеточные гранулемы весьма схожи с таковыми при саркоидозе, но их меньше и они не так резко ограничены (К. Бергман, 1984). В хронической стадии болезни обнаруживаются фиброзные изменения в стенках альвеол и бронхов, которые в далеко зашедших случаях приводят к нарушению архитекторники паренхимы легких, формированию "сотового легкого” и бронхиолоэктазов.

Клиника

   ЭАА у детей может возникнуть в широком возрастном диапазоне. Под нашим наблюдением были дети в возрасте от 1 года 8 мес до 16 лет. Наибольшее число заболевших (47%) приходилось на школьный возраст. У детей до 3 лет ЭАА возник в 37% случаев, у детей дошкольного возраста – в 12% случаев. Клинические симптомы и течение ЭАА зависят от характера аллергена, массивности и продолжительности антигенного воздействия и индивидуальных особеннностей макроорганизма (Р. В. Путов, М. М. Илькович, 1986; А. Г. Хоменко и соавт., 1987). Большинство авторов различают три варианта течения заболевания: острое, подострое (субхроническое) и хроническое.
   Острые симптомы возникают через несколько часов после массивного контакта с органическим материалом, содержащим антигены, например после чистки голубятни. Чаще же болезнь начинается на фоне более или менее длительного контакта с аллергеном. Большинство наблюдавшихся нами детей с ЭАА были сельскими жителями и имели постоянный контакт с сеном, домашними птицами и животными. Лишь у 1/7 части больных был домашний контакт с волнистыми попугайчиками.
   Мы наблюдали случаи заболевания, связанные с переездом на жительство в район элеватора, проживанием в доме, в котором производили шерстяные ковры, а также в сыром помещении с плесенью на полу и стенах. В начале болезни появляются общие нарушения, как при гриппе (повышение температуры тела, озноб, головная боль, боли в конечностях). Поражение легких проявляется сухим кашлем, одышкой, появлением мелко- и среднепузырчатых влажных хрипов. В отличие от бронхиальной астмы у больных нет свистящего дыхания и рассеяных сухих хрипов, но у детей с атопией начало альвеолита сопровождается иногда одышкой астматического типа.
   В острой фазе заболевания в составе крови отмечается незначительный лейкоцитоз с нейтрофилезом. Эозинофилия нехарактерна.
   При прекращении контакта с аллергеном заболевание заканчивается полным выздоровлением через несколько дней или недель. При повторном контакте с аллергенами могут возникать рецидивы, более длительные и тяжелые, чем первичное заболевание. При постоянном контакте болезнь может развиваться подостро, оставаться нераспознанной и переходить в хроническую стадию.
   В хронической стадии болезни ведущими симптомами становятся одышка и кашель с отделением слизистой мокроты. В легких выслушивается умеренное количество крепитирующих хрипов, хотя этот симптом непостоянен. Постепенно у части больных появляется деформация (уплотнение) грудной клетки, утолщаются концевые фаланги пальцев, при физической нагрузке возникает цианоз. Помимо этого, более чем у половины больных наблюдаются общая слабость, повышенная утомляемость, ограничение двигательной активности, снижение аппетита и уменьшение массы тела. Состав крови вне периода обострения обычно нормальный, так же как и биохимический анализ крови. Исследование иммуноглобулинов показывает у части больных в острой фазе и при обострении хронического течения ЭАА повышение уровня отдельных классов иммуноглобулинов, существенных изменений показателей клеточного иммунитета не выявляется. Зато у всех обследованных детей с ЭАА обнаружено повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов.
   Бронхографическое исследование, проведенное у части больных в хронической стадии ЭАА, не выявило патологических изменений. При бронхоскопии диффузный катаральный эндобронхит обнаружен у половины обследованных пациентов, у остальных слизистая оболочка бронхов была без изменений.
   Бактериологическое исследование мокроты выявило в посеве H. influenzae менее чем у половины обследованных больных, у остальных определялись единичные колонии грибков рода Candida и сапрофитная флора.
   При ЭКГ-исследовании у 84% больных определены преходящие изменения в виде синусовой тахикардии и метаболических изменений в миокарде гипоксического характера. У 16% больных с хроническим течением ЭАА выявлены электрокардиографические признаки перегрузки правых отделов сердца (отклонение электрической оси сердца вправо, увеличение амплитуды и заострение зубца Р, отрицательный зубец Т и смещение сегмента ST вниз в грудных отведениях). У этих же пациентов при эхокардиографии обнаружены гипертрофия миокарда и дилатация правого желудочка, а также умеренное снижение сократительной способности миокарда, что могло являться признаком формирующегося легочного сердца. У остальных детей этой группы на эхокардиограмме отклонений от нормы не отмечено.
   Рентгенологические изменения в острой фазе аллергического альвеолита определяются в виде мелких (милиарных) очаговых теней, расположенных преимущественно в средних легочных полях. Нередко обнаруживается понижение прозрачности легочной ткани – симптом матового стекла. Оба этих симптома связаны с наличием экссудативных, пролиферативных и гранулематозных изменений в альвеолярной ткани и легочном интерстиции, хотя они выявляются не всегда. В этих случаях на рентгенограммах легких отмечается нечеткость (смазанность) легочного рисунка с обеих сторон, более выраженная в прикорневых и базальных отделах, на фоне которой определяются двусторонние мелкие очаговые тени с убывающей интенсивностью по направлению к верхушкам. Такую рентгенологическую картину мы наблюдали у 16% больных с острым и у 5% с подострым (рецидивирующим) течением ЭАА. Рентгенологические находки в хронической стадии ЭАА разнообразны и зависят от длительности и тяжести болезни, а также связанных с этим характером и выраженностью морфологических измеенний в легких. У половины детей, впервые поступивших к нам в клинику уже в хронической стадии заболевания, рентгенологически определены признаки диффузного пневмофиброза. Отмечено уменьшение объема легких, высокое стояние куполов диафрагмы, при рентгеноскопии – уменьшение подвижности грудной клетки и диафрагмы. Легочный рисунок был смазан, понижена прозрачность легочной ткани, более выраженная в средних и нижних зонах легких, по периферии легких определялись участки вздутия. У 10% детей рентгенологически выявлена сетчатая деформация легочного рисунка. Расширение внутригрудной части трахеи и главных бронхов отмечено в 16% случаев. У 20% больных рентгенологически определено выбухание дуги легочной артерии. В отдельных случаях при обострениях хронического течения ЭАА рентгенологически в легких с обеих сторон обнаружены множественные инфильтративные облаковидные тени, которые обычно не коррелируют с тяжестью состояния больного и могут даже быть основным симптомом обострения процесса. Как правило, эти изменения исчезают под влиянием лечения, однако в дальнейшем могут рецидивировать. Нарушение функции дыхания является важной составной частью патофизиологических изменений при ЭАА. В клинической картине болезни всегда присутствуют проявления острой и хронической дыхательной недостаточности в виде одышки и цианоза, усиливающихся или появляющихся при физической нагрузке.
   При хроническом течении ЭАА превалируют расстройства вентиляции по рестриктивному типу, что проявляется снижением жизненной емкости легких, общей емкости легких, растяжимости легких и повышением удельной бронхиальной проводимости (по данным бодиплетизмографии). Наряду с этим у пациентов с острым и подострым течением ЭАА нередко выявляются обструктивные нарушения в виде гиперинфляции легких и снижения проходимости мелких бронхов. Одним из наиболее постоянных и диагностически ценных признаков является уменьшение диффузионной способности легких, возникающее как вследствие изменения дмффузионных свойств альвеолярно-капиллярной мембраны, так и в результате нарушения равномерности вентиляционно-перфузионных отношений. У больных с острым течением ЭАА возможны полное излечение и нормализация функциональных параметров. Исследование газового состава крови выявляет в момент обострения заболевания гипоксемию и гипокапнию. В период ремиссии изменений может не быть.
   Прогноз острой фазы ЭАА благоприятный. При переходе болезни в хроническую стадию прогноз становится серьезным. Заболевание может прогрессировать даже после прекращения контакта с аллергенами. У взрослых больных описаны развитие легочного сердца и смерть от правожелудочковой недостаточности. У детей прогноз хронической стадии ЭАА более благоприятен, хотя также серьезен.
   Как показали собственные наблюдения, большое значение в улучшении прогноза хронических форм ЭАА помимо прерывания контакта с причинно-значимыми аллергенами имеет как можно более ранняя диагностика и адекватная терапия. Так, среди пациентов с ЭАА (все формы), у которых мы имели возможность проследить развитие болезни в течение 7 мес – 7 лет (в среднем 2,8 года), выздоровление от ЭАА отмечено в 15% случаев. Улучшения состояния, выражавшегося главным образом в уменьшении степени дыхательной недостаточности, нам удалось добиться у 42% больных с подострой и хронической формами заболевания. Случаев прогрессирования процесса и летальных исходов отмечено не было.

Диагностика

   Диагноз альвеолита, особенно хронического течения, может быть установлен лишь в результате полного клинико-инструментального обследования больного. При подозрении на ЭАА необходимо провести тщательный сбор анамнеза с целью выявления контакта с возможным причинным аллергеном.
   Острое начало болезни, сопровождающееся одышкой, кашлем и хрипами в легких, заставляет проводить дифференциальную диагностику с бронхиальной астмой, а лихорадка и общие нарушения – с пневмонией.
   Дифференциальная диагностика ЭАА и пневмонии базируется на различии в физикальных и рентгенологических изменениях, которые при пневмонии, как правило, односторонние, инфильтративные, очаговые и ограниченные, а при альвеолите диффузные, двусторонние.
   У отдельных больных ЭАА нужно дифференцировать острую фазу с милиарным туберкулезом в связи с некоторым сходством рентгенологических изменений. В этих случаях помогают тщательно собранный анамнез (контакт с туберкулезными больными), результаты туберкулиновых проб, поиски туберкулезного возбудителя, а также других проявлений туберкулеза и тщательный анализ рентгенологических данных. Милиарные высыпания при туберкулезе располагаются, как правило, равномерно по всем легочным полям, их намного больше и они отчетливее, чем при ЭАА.
   Определенные трудности возникают при дифференциальной диагностике ЭАА и бронхиолита, при котором имеются одышка и диффузные изменения в легких. Диагностика должна базироваться на различиях в характере одышки (при бронхиолите – преимущественно экспираторная, при альвеолите – смешанная); физикальной и рентгенологической картине заболеваний.
   Диагностировать хроническую стадию ЭАА очень трудно, особенно если не удается установить связь заболевания с аллергенами, а острые эпизоды были зафиксированы под другими диагнозами. В этих случаях большим подспорьем становится всестороннее изучение функции дыхания. Выявление рестриктивных нарушений вентиляции, снижение диффузионной способности легких и хронической гипоксемии ограничивает круг заболеваний и выдвигает ЭАА на первый план.
   Из специальных методов диагностики наиболее важный – выявление специфических преципитирующих антител в сыворотке крови больного. Для этих целей применяется метод двойной диффузии в агаре по Оухтерлони или его сочетание со встречным иммунным электрофорезом. Диагностическое значение этого метода ограничено тем, что специфические антитела могут быть выявлены не у всех больных, они довольно быстро исчезают после прекращения контакта и могут быть обнаружены у здоровых лиц, контактирующих с антигеном, а методические погрешности могут приводить к ложноположительным результатам. Ненадежными оказались метод специфической стимуляции Т-лимфоцитов и кожные пробы из-за часто возникающих неспецифических реакций.

Лечение

   Лечение ЭАА заключается прежде всего и главным образом в прекращении контакта больного с аллергеном. Всем больным после установления диагноза ЭАА назначали кортикостероидную терапию (преднизолон в начальной суточной дозе 1 мг 1 кг массы тела). При острой фазе заболевания эту дозу пациенты принимали в течение 10 – 14 дней, при хронической – в течение 2 – 4 нед. Показаниями для снижения дозы кортикостероидов мы считали уменьшение одышки и(или) кашля, количества хрипов в легких, положительную рентгенологическую и функциональную динамику, улучшение самочувствия. Снижение дозы преднизолона проводилось со скоростью 5 мг в неделю. Поддерживающую дозу (5 мг в сутки) больные с острой формой ЭАА получали в среднем в течение 3 мес.
   При хроническом течении заболевания поддерживающую дозу преднизолона назначали на более длительный срок (6 – 8 мес). Двое больных с тяжелым хроническим течением ЭАА еще год продолжали принимать кортикостероиды альтернирующим курсом (по 5 мг преднизолона через день, а затем через 2 дня). Побочные проявления кортикостероидной терапии в виде синдрома Иценко – Кушинга мы наблюдали у 21% больных. По мере снижения дозы преднизолона проявления гиперкортицизма исчезали. Учитывая, что при хроническом течении ЭАА, когда уже сформирован диффузный легочный фиброз, эффективность кортикостероидной терапии значительно снижается, мы в последние годы стали назначать таким больным купренил (D-пеницилламин). Препарат разрушает циркулирующие иммунные комплексы, способствует скоплению растворимого коллагена и тормозит образование нерастворимого коллагена, тем самым замедляя развитие соединительной ткани в легких. В нашей группе пациентов сочетанную терапию D-пекицилламином и преднизолоном получали 26,3% детей. Препарат давали 1 раз в день в дозе 125 – 250 мг в среднем в течение 6 мес. За время лечения D-пеницилламином проводили регулярный контроль общих анализов крови и мочи, а также уровня сывороточного железа. Побочных и токсических реакций на прием D-пеницилламина не отмечено.
   Активно применяли физические методы лечения: массаж грудной клетки и лечебную физкультуру. В случае присоединения острых респираторных заболеваний и обострения бронхолегочного процесса назначали антибактериальную терапию. По показаниям применяли бронхоспазмолитические, отхаркивающие и другие симптоматические средства, при необходимости проводили лечение сопутствующих заболеваний. Больным с проявлениями сердечной недостаточности назначали кардиотропную терапию.
   Последние публикации (1995 – 1996 гг.), касающиеся больных ЭАА (как взрослых, так и детей), свидетельствуют об эффективности плазмафереза и лимфоцитафереза в комплексной терапии заболевания.
   При выраженной дыхательной недостаточности обязательным компонентом лечения была оксигенотерапия. Кроме того, всем родителям объясняли исключительную важность полного прекращения контакта больного ЭАА ребенка с вызывающим заболевание фактором.