В последние годы проблемы инфекционной патологии у незрелых детей приобрели особую актуальность в связи с изменением особенностей как макро-, так и микроорганизмов, что отразилось на течении инфекционного процесса. Утяжелилось течение фоновых состояний, создающих благоприятную почву для манифестации и прогрессирования инфекции – это перинатальные поражения мозга, врожденные пороки развития, пневмопатии; причем достижения современной реаниматологии и интенсивной терапии позволяют обеспечить выживание даже детей с крайне малой массой тела, перенесших тяжелую асфиксию. В свою очередь реанимационные мероприятия, прежде всего длительная ИВЛ и катетеризация магистральных сосудов, создают условия для микробной агрессии. Одним из важных факторов, способствующих бактериальной контаминации и утяжелению течения бактериальных инфекций, является наличие смешанной вирусно-бактериальной внутриутробной инфекции. Внутриутробные паразитарные и вирусные инфекции (так называемый TORCH-синдром) в 13–45% случаев являются основной причиной смертности в периоде новорожденности. Перенесенная внутриутробно специфическая инфекция резко нарушает защитные механизмы ребенка, что способствует присоединению и бурному течению интранатальных и постнатальных бактериальных инфекций.

Современная этиология возбудителей

В этиологической структуре возбудителей бактериальных инфекций у недоношенных детей 10–15 лет назад отмечалось увеличение удельного веса грамотрицательной флоры (клебсиела, протей, псевдомонас). Однако в последующие годы вновь среди этиологических агентов локальных гнойно-воспалительных поражений первое место занимает грамположительная флора (стафилококки, стрептококки). Для недоношенных детей характерны сочетание микроорганизмов, выделяемых из различных очагов (например, из гнойного очага высеваются золотистый и эпидермальный стафилококки, из кала – кишечная палочка и стафилококки), а также смена ведущих возбудителей в процессе лечения (первоначальные агенты воспаления подавляются, их место занимают другие бактерии, часто в сочетании с грибами).

Среди населения циркулируют преимущественно чувствительные к антибиотикам штаммы возбудителей (В.К.Таточенко), а в стационарах дети обсеменяются преимущественно устойчивыми штаммами (внутрибольничная флора), так как условно-патогенные и сапрофитные микроорганизмы многократно пассируются на ослабленных незрелых новорожденных и происходит их селекция под воздействием терапии (Г.В.Яцык, И.В.Маркова). Кроме того, устойчивые штаммы (клебсиеллы, стрептококк В) передаются новорожденным от больных матерей.

Специфика фармакокинетики антибиотиков

У новорожденных детей фармакокинетика любого препарата существенно отличается от таковой у детей более старшего возраста; в наибольшей мере это относится к незрелым (недоношенным) новорожденным. Крайне важной представляется незрелость выделительной функции почек и ферментных систем печени – эти особенности в первую очередь характерны для глубоконедоношенных детей с массой тела менее 1500 г. Помимо этого, незрелость других органов и систем (желудочно-кишечного тракта, нервной системы, органов дыхания), а также общая лабильность метаболизма накладывают на фармакокинетику антибиотиков у недоношенных детей индивидуальные особенности предопределяя высокий риск нежелательных побочных эффектов антибактериальной терапии. Общая особенность фармакокинетики любых препаратов у недоношенных детей – это ее замедление, что способствует кумуляции лекарств и влияет на выбор дозы (уменьшение ее на 1/3–1/4), путей и кратности введения препаратов. В то же время повышенная проницаемость естественных барьеров (кожи и слизистых) способствует всасыванию многих медикаментов. В настоящее время проводятся исследования суточных ритмов фармакодинамики различных препаратов, но в отношении антибиотиков у недоношенных детей таких исследований практически нет.

Показания и выбор антибиотика

Безусловным показанием для назначения антибиотикотерапии недоношенному новорожденному является наличие у него любого инфекционно-воспалительного процесса, включая так называемые малые инфекции, например, нераспространенные гнойничковые поражения кожи, гнойные конъюнктивиты, отиты (в том числе катаральный отит). Лишь в редких случаях легкого течения неосложненной ОРВИ (ринофарингит) антибиотик не назначается – и то только у детей с относительно благополучным фоном (незначительная степень недоношенности, отстутствие анамнестических указаний на внутриутробную инфекцию, нетяжелая перинатальная энцефалопатия).

Спорный вопрос о так называемом профилактическом применении антибиотиков у маловесных недоношенных из группы риска по реализации внутриутробной и интранатальной инфекции (больная мать, длительный безводный период и т.п.), как правило, решается в пользу назначения антибиотика, так же как и в случаях так называемых неинфекционных пневмопатий. К условно "профилактическим” можно отнести также назначение антибиотика для "прикрытия” гормональной кортикостероидной терапии и некоторых вмешательств (катетеризации, переливания крови и т.п.).

Выбор антибиотика для недоношенного ребенка – ответственный момент, во многом определяющий эффективность лечения. При выборе препарата следует учитывать следующие факторы:

• вид возбудителя (в начале лечения часто лишь предполагаемый) и его штамм;

• чувствительность возбудителя (также в начале лечения – предполагаемую, через 2–3 дня после получения результатов бактериологических анализов в терапию могут быть внесены коррективы). В последние годы высказывается мнение о том, что параметры чувствительности микробов in vitro не всегда совпадают с таковыми in vivo и нет необходимости строго следовать им при назначении препаратов;

• локализация и степень тяжести инфекционного процесса (при нетяжелых локальных поражениях возможно пероральное применение препарата; при тяжелых, как правило, – сочетание пероральных и парентеральных средств);

• сопутствующие состояния и премобидный фон (предпочтение парентеральных препаратов при тяжелом дисбактериозе или внутривенного введения у крайне маловесных детей с неразвитой мышечной тканью).

Все антибиотики можно условно разделить на 2 группы – препараты первого выбора назначают, когда нет оснований думать о лекарственной устойчивости флоры (полусинтетические пенициллины, аминогликозиды I поколения, цефалоспорины I поколения); препараты второго выбора направлены на преодоление устойчивых штаммов (аминогликозиды и цефалоспорины III–IV поколения, современные макролиды). Существуют и препараты третьего выбора (или препараты резерва), применяемые при крайне тяжелых формах заболеваний с полирезистентной флорой (карбапенемы).

У недоношенных детей в основном сразу используются препараты второго выбора: применение антибиотиков первого ряда у них неэффективно и лишь способствует отсрочке манифестных проявлений инфекционного процесса, маскирует клинические симптомы. У детей периода новорожденности даже по жизненным показаниям не должны использоваться препараты, обладающие высокой токсичностью (фторхинолоны).

Особенности дозировки антибиотиков

Дозировки используемых в неонатологии антибиотиков для недоношенных детей и кратность их введения представлены в табл. 1 (Г.В. Яцык, 1998 г.) Общий принцип подбора дозы для новорожденного ребенка – большее по сравнению со старшими детьми количество препарата на 1 кг массы тела – сохраняется и у недоношенных детей. Это обусловлено большим процентным содержанием воды в организме новорожденного и большей относительной поверхностью тела.

Комбинированная терапия

Комбинированная антибактериальная терапия у недоношенных детей должна проводиться с большой осторожностью; одновременное сочетание 2 (очень редко – 3) антибиотиков применяется лишь у детей с тяжелыми гнойно-воспалительными процессами (прежде всего при сепсисе), вызванными смешанной флорой. Допустимые сочетания антибиотиков представлены в табл. 2 и на схеме 1 (данные Н.В. Белобородовой).

Пути и кратность введения антибиотиков недоношенному ребенку

В связи с высокой проницаемостью и ранимостью слизистой желудочно-кишечного тракта у незрелых новорожденных, а также опасностью развития дисбиоза и язвенно-некротического энтероколита пероральные антибиотики использовались ограниченно. К тому же большинство инфекционных заболеваний у недоношенных детей по тяжести состояния требует более мощной терапии. В последние годы появились достаточно действенные антибактериальные и противогрибковые препараты для перорального применения (макролиды, амоксициллин/клавуланат и др.) Кроме того, установлено крайне негативное воздействие болевых раздражений на грудных детей, что делает необходимым ограничение внутримышечных и внутривенных инъекций.

У новорожденных (особенно недоношенных) детей период полувыведения препаратов увеличен вследствие незрелости почек и печени. Поэтому кратность введения большинства препаратов не превышает у них 2 раз в течение суток (за исключением пенициллинов); особенно популярными в неонатологии остаются препараты пролонгированного действия (рокситромицин, цефтриаксон), допускающие однократное применение. Некоторые исследователи (Н.В. Белобородова, О.Б. Ладодо) большинство парентеральных препаратов (в том числе аминогликозиды, цефалоспорины) предлагают вводить однократно – внутривенно или внутримышечно.

Продолжительность терапии

Продолжительность антибактериальной терапии и последовательность применяемых антибиотиков у недоношенного ребенка определяются индивидуально, они зависят от эффективности первичного курса антибактериальной терапии, которая оценивается по традиционным клиническим и лабораторным параметрам. Как правило, недоношенным детям со среднетяжелыми инфекционными процессами (омфалит, пневмония, отит и т.д.) проводят два последовательных курса антибиотика (второй курс с учетом чувствительности микрофлоры), каждый по 7–10 дней. При тяжелых заболеваниях (менингит, остеомиелит, сепсис) обычно используют не менее 3–4 курсов антибиотиков (или 2–3 курса; при первом – сочетание антибиотиков, обычно аминогликозида и цефалоспорина III–IV поколения).

Побочные явления и их профилактика

Наиболее распространенные у недоношенных новорожденных нежелательные побочные эффекты антибактериальной терапии обусловлены подавлением симбионтной микрофлоры и, как следствие, колонизацией организма условно-патогенными сапрофитами. В связи с этим даже после короткого курса антибактериальной терапии у недоношенных детей возможно развитие дисбиозов – кандидоза кожи и слизистых, кишечного дисбактериоза. Реже у недоношенных отмечаются токсические (по типу идиосинкразии) и аллергические реакции на антибиотики.

Профилактика осложнений антибактериальной терапии начинается уже с ее правильного подбора, тщательного индивидуального контроля. Одновременно с назначением антибиотиков ребенку необходимо назначать противогрибковые средства (леворин, флуконазол, амфотерицин В) и средства, восстанавливающие микрофлору кишечника (бифидум-бактерин и др.); причем использование последних продолжается не менее недели после окончания курса антибиотиков.