Другая сторона проблемы рациональной терапии острого тонзиллита – регионарные и системные осложнения. Среди регионарных осложнений наиболее часто встречаются паратонзиллярные, боковоглоточные и заглоточные (преимущественно у детей до 5 лет) абсцессы, как форма флегмонозного воспаления в околоминдаликовой, окологлоточной клетчатке. Такие осложнения требуют экстренных хирургических вмешательств, в противном случае возможны самые серьезные осложнения, вплоть до летальных исходов (медиастинит). Среди системных осложнений наибольшую опасность представляют сопряженные с хроническим тонзиллитом заболевания с ведущим инфекционно–аллергическим патогенезом (ревматизм, гломерулонефрит, васкулиты, иммунные заболевания крови и др.).

Избежать подобных осложнений возможно, принимая во внимание ряд определяющих факторов: 1) адекватная трактовка причин острого тонзиллита – определение ведущего этиологического фактора (бактерии, вирусы, грибки, простейшие или смешанная флора); 2) первичная ангина (банальная) или вторичная (синдром ангины при острых инфекционных заболеваниях, при заболеваниях крови, при хронических инфекциях – туберкулез, сифилис): 3) острота тонзиллита – острая ангина, фарингит или обострение хронического тонзиллита (в первом случае процесс чаще связан с одним возбудителем, во втором – со смешанной микрофлорой).

Возбудителями острого тонзиллита могут быть как вирусы, бактерии, так и простейшие, грибки (табл. 1). Острый тонзиллит у детей до 3 лет, как правило, связан с вирусами, после 5 лет преобладают бактериальные формы. При этом пик заболеваемости b–гемолитическим стрептококком группы А (БГСА) приходится на возраст 5–10 лет, он является причиной 25–30% всех случаев острых бактериальных ангин (Rimmer D., 1987). Но при рецидивирующих тонзиллитах БГСА выделяют у 50% детей, в том числе в ассоциации с золотистым и эпидермальным стафилококком, H. influenzae, H. parainfluenzae, Str. pneumoniae, M. сatarrhalis у 52% детей.

В последние годы появляется все больше сведений о роли внутриклеточных возбудителей (микоплазма и хламидии) в этиологии тонзиллофарингитов у детей, особенно дошкольного возраста, частота обнаружения которых может превышать 10%. Чрезвычайно тревожные данные получены по обнаружению хламидий в операционном материале у детей с хроническим аденоидитом (44,3%), хроническим тонзиллитом (41,7%), простой гипертрофией миндалин (42,8%), а при исследовании мазков со слизистой задней стенки глотки они выделены у 45% детей, из носа – у 39% детей, тогда как в контрольной группе обнаружены в 27,1% случаев (В.И. Линьков с соавт., 1995 г.). На значительную частоту обнаружения микоплазм у детей с рецидивирующим тонзиллогенным упорным регионарным лимфаденитом (10 из 17) указывает Л.М. Ковалева с соавт. (1998 г.). Повышение роли этих возбудителей в этиологии острых тонзиллитов у детей констатируется через каждые 4–6 лет; особенно в период со второй половины сентября по январь, при этом инкубационный период таких тонзиллитов составляет от 2 до 3 недель.

В течение десятков лет пенициллины являлись препаратами первого плана в лечении острого бактериального тонзиллита (O. Jetlund et al., 1990; M.E. Pichichero et al., 1991), однако уже в 50–60 годах было показано, что частота бактериологической неэффективности их составила 10% (S. Feldman, 1987). Как указывают M. Stillermann (1986), E. Kaplan et al. (1988), M.E. Pichichero (1991), неэффективность терапии тонзиллита, обусловленного БГСА, может составлять свыше 30%, а персистирование БГСА выявляется почти у четверти больных, окончивших первый курс лечения пенициллином, у более 60% – после повторной терапии пенициллином (E. Kaplan et al., 1981). Неэффективность терапии пенициллинами может быть связана с рядом факторов и в первую очередь с несоблюдением режима введения пенициллина при парентеральном применении (6 раз в сутки) или пероральном приеме (3–4 раза в день за 1–2 часа до еды), или комбинации парентеральной и таблетированной форм. Такие схемы применения выполняют не более 50% больных. Другая причина формирования резистентности БГСА к пенициллину, особенно при рецидивирующем тонзиллите у детей с длительным ангинозным анамнезом, связана с присутствием в глубине лакун миндалин и носоглотке смешанной микрофлоры: S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis (табл. 2), от 70 до 95% штаммов которых продуцируют b–лактамазы. Поэтому пенициллин остается препаратом выбора для стрептококкового фарингита (рецидивирующего тонзиллита) с небольшой давностью процесса у детей, не имеющих аллергии к пенициллину. Аминопенициллины, особенно защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам), как и ряд цефалоспоринов 2 поколения (цефуроксим аксетил), эффективны в отношении S. pyogenes, а также штаммов H. influenzae, M. catarrhalis (включая вырабатывающих b–лактамазы) и могут быть применены для эмпирической (нестационарной) терапии как острого, так и рецидивирующего тонзиллита, но они не обладают активностью по отношению к внутриклеточным возбудителям (микоплазма, хламидии, легионелла). Более того, опасно применять аминопенициллины при возможном мононуклеозе, а в условиях поликлиник нередко трудно в первые три дня от начала заболевания убедиться о причастности вируса Эпштейна–Барра к развитию ангины у пациента. По данным S.E. McLinn (1990), частота побочных эффектов защищенных аминопенициллинов составляет 12–49%. Непереносимость пенициллинов у половины больных сочетается с непереносимостью менее токсичных цефалоспоринов 2 поколения. Поэтому в последние годы особое внимание оториноларингологов и педиатров обращено к макролидам.

С 50–х годов и до настоящего времени макролиды применяются с высокой эффективностью именно при патологии верхних дыхательных путей, интерес к их использованию в клинике в последние годы значительно возрос. По частоте применения макролиды занимают третье место среди всех классов антибиотиков, а в терапии тонзиллитов конкурируют с пенициллинами. В чем же секрет такой популярности? Это связано с рядом причин:

1) высокая степень накопления макролидов в лимфоидной ткани;

2) увеличение резистентности ряда микроорганизмов, особенно Str. рneumoniae к пенициллинам;

3) увеличение частоты штаммов микроорганизмов, продуцирующих b–лактамазы (M. catarrhalis, S. aureus, H. influenzae);

4) незначительное количество побочных эффектов по сравнению с защищенными аминопенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами;

5) открытие новых заболеваний и новых возбудителей (оппортунистические инфекции в области ЛОР–органов у больных СПИДом, болезнь легионеров и др.);

6) увеличение частоты (до 43%) атипичных микроорганизмов при инфекциях дыхательных путей, недоступных для многих антибиотиков (b–лактамов, аминогликозидов), плохо проникающих через клеточную оболочку;

7) эффективность макролидов у 90% больных со стрептококковым тонзиллофарингитом;

8) большая продолжительность действия макролидов, что обеспечивает возможность приема от 1 до 3 раз в день и определяет высокий комплаенс (выполнение программы лечения).

Высокая активность макролидов при тонзиллитах обусловлена несколькими факторами. Большинство основных патогенов тонзиллитов (Str. pyogenes, S. aureus) подпадают под спектр активности макролидов, причем по отношению Str. pneumoniae имеется длительный постантибиотический эффект. Наибольшую активность имеют макролиды в отношении стрептококков, пневмококков, эпидермального стафилококка, пенициллин–чувствительных и оксациллин–чувствительных штаммов золотистого стафилококка. И это положение полностью подтвердили данные нашего исследования по применению кларитромицина и рокситромицина в лечении острого тонзиллита, проведенного совместно с кафедрой педиатрии №1 РГМУ. Эффективность терапии первичного острого тонзиллита, ранее не леченного другими антибиотиками, при соблюдении дозировки, суточного режима приема препарата и курсе лечения не менее 5–7 дней – высокая, отличные результаты составляют не менее 70 %.

В отношении клинических штаммов стафилококков и стрептококков 16–членные макролиды спирамицин и джозамицин проявляют более выраженную активность по сравнению с такими 14–членными макролидами, как эритромицин и рокситромицин. Известно, что минимальная подавляющая концентрация (МПК) макролидов в отношении оксациллин–резистентных штаммов стафилококка выше, чем в отношении оксациллин–чувствительных штаммов. Как указывают J.C. Pechere (1984), Schmalreck et al. (1996), 57% таких штаммов чувствительны к 16–членным макролидам (джозамицину) и только 22% – к другим макролидам (эритромицину, рокситромицину, кларитромицину, азитромицину). Сходные данные приводят K. Klugman et al. (1996) по отношению к стрептококкам. В отношении пневмококка, устойчивого к пенициллину и эритромицину, эритромицин–резистентных штаммов пиогенного стрептококка наибольшая активность отмечается также у 16–членных макролидов спирамицина, джозамицина и мидекамицина по сравнению с 14– и 15–членными макролидами. По данным M.Labro (1993), 14– и 15–членные макролиды несколько более активны в отношении эритромицин–чувствительных штаммов золотистого стафилококка по сравнению с 16–членными макролидами. В то же время наибольшей активностью к эритромицин–резистентным штаммам S. aureus обладают 16–членные макролиды спирамицин и джозамицин.

Подтверждением выше сказанному являются данные об эффективности различных групп макролидов в терапии обострений хронического тонзиллита с длительным ангинозным анамнезом, которые многократно получали различные пенициллины и эритромицин. Как видно из табл. 3, 16–членные макролиды (мидекамицин, джозамицин) во всех случаях дают положительный эффект, в то время как рокситромицин дает до 10–15% удовлетворительных результатов, а хорошие результаты преобладают над отличными (50 % и 40 %). Азитромицин, несмотря на то, что в 10–12% случаев дает удовлетворительные результаты, при правильном составлении протокола лечения (терапия не менее 5 дней) дает наибольший процент отличных результатов (до 70%), что, по-видимому, связано с его достаточно высокой активностью против H. influenzae, одного из вероятных причинных возбудителей обострений хронического тонзиллита.

Активность макролидов в отношении анаэробов особенно важна при рецидивирующих хронических тонзиллитах, в том числе осложненных паратонзиллярными абсцессами, поскольку, как указывает ряд авторов (R.Muller, 1988), у 30–60% больных в пунктате паратонзиллярного абсцесса выделяют неспорообразующие анаэробы.

Подтверждением этому является наш собственный опыт использования 16–членных макролидов мидекамицина (Макропена) и джозамицина (Вильпрафена) в терапии обострения хронического тонзиллита у 45 детей с паратонзиллярными абсцессами. Предварительное хирургическое вскрытие паратонзиллярного абсцесса проводилось у 34 пациентов. Терапию больные получали в стационаре в течение 10–12 дней. Из 45 больных отличные результаты, т.е. практически полное выздоровление, были достигнуты у 87%. Наблюдение в течение года за 20 больными, включая 4 детей с рецидивирующими паратонзиллитами в анамнезе, указывает на устойчивый эффект 16–членных макролидов в терапии рецидивирующего осложненного хронического тонзиллита, поскольку через 10 мес только у 2 детей наблюдалось обострение хронического тонзиллита, которое удалось излечить симптоматическими средствами.

Безусловно, высокая активность макролидов по отношению к внутриклеточным возбудителям, которые, как указывалось ранее, встречаются у 40–45% детей с рецидивирующим хроническим тонзиллитом, аденоидитом, обеспечивает им главенствующие позиции в борьбе с этой патологией. Особенно часто встречаются эти возбудители у иммунокомпрометированных детей, у детей с лимфатической конституцией, у детей с перемежающейся инфекцией нижних и верхних дыхательных путей, у часто болеющих детей. Макролиды являются единственными безопасными препаратами для детей, инфицированных этими возбудителями, т.к. фторхинолоны не разрешены детям, а тетрациклины рекомендованы только после 10–12 лет. Высокой активностью по отношению к Chlamydia trachomatis и Mycoplasma pneumoniae обладают 16–членный макролид джозамицин и 14–членные макролиды. Наибольшую активность по отношению к Chlamydia pneumoniae проявляют 14–членные макролиды (особенно кларитромицин). В отношении последнего возбудителя активность 16–членных макролидов джозамицина и рокситромицина сравнима (МПК = 0, 25 мг/л). Макролиды проявляют низкую активность по отношению к Mycoplasma hominis, однако достаточно высокая активность в отношении этого возбудителя отмечена у джозамицина (Nahler, 1985).

Привлекательны для терапии тонзиллитов макролиды и с позиции так называемого постантибиотического эффекта – продолжающегося подавления роста бактерий in vitro при удалении антибиотика из среды. Постантибиотический эффект наиболее значительный и длительный – у аминогликозидов и фторхинолонов, незначительный – у b–лактамных антибиотиков. Но аминогликозиды и фторхинолоны – это препараты для стационаров, у детей применять их следует с большой осторожностью, учитывая значительные побочные эффекты, включая глухоту (аминогликозиды). Макролидам, в отличие от b–лактамов, свойственен длительный постантибиотический эффект как в отношении грамположительной, так и грамотрицательной микрофлоры, и этот эффект наиболее выражен у 16–членных макролидов.

В терапии острых и обострений хронических тонзиллитов особенно важно ориентироваться на возможность некоторых антибактериальных препаратов влиять на функцию иммунокомпетентных органов, к которым и относятся структуры лимфоидно–глоточного кольца Вальдейера–Пирогова. Именно миндалины и лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками верхних дыхательных путей, контролируют и определяют т.н. мукозальный иммунитет не только верхних, но и нижних дыхательных путей и пищевода.

Есть указания, что ранняя терапия пенициллином оказывается неэффективной в результате угнетения иммунного ответа больного на БГСА. Подавляющее большинство антибиотиков не оказывают выраженного влияния на неспецифические и специфические факторы иммунной защиты. В то же время появились работы, указывающие на иммуностимулирующие свойства такого макролида, как рокситромицин (Г.А. Самсыгина с соавт., 1998). В обзоре M.T. Labro (1993), анализируя влияние макролидных антибиотиков на фагоцитоз и специфический иммунный ответ, указывает на то, что 16–членные макролиды (мидекамицин) улучшают окислительные процессы в клетке, не влияют на них 15–членные (азитромицин), некоторые 14–членные макролиды (эритромицин) нарушают их. J.P .Prieto с соавт. (1988), K.Morikawa с соавт. (1996) указывают, что под влиянием рокситромицина, эритромицина, джозамицина, спирамицина увеличивался хемотаксис полиморфноядерных нейтрофилов, отмечено умеренное повышение кандидоцидальной активности нейтрофилов.

Таким образом, в настоящее время макролиды могут стать препаратами первого выбора для лечения острого и обострений хронического тонзиллита и их осложнений у детей.

В то же время макролиды не могут являться препаратами первого выбора для таких заболеваний ЛОР–органов у детей, как острый средний отит, острый синусит, где доля H. influenzae составляет от 15% до 32%.

Хотя доля положительных результатов лечения острого отита кларитромицином, по нашим данным составила 61%, однако удовлетворительные результаты получены у 39% больных. Относительно большая доля удовлетворительных результатов при лечении одного из возможных осложнений острого тонзиллита – отита – обусловлена тем, что морфологические изменения в виде экссудата в среднем ухе, дающие длительное снижение слуха, могут сохраняться после антибиотикотерапии в течение 2–6 мес. Такие изменения могут способствовать рецидиву отита.

При таких осложнениях острых тонзиллитов, как острый гайморит (особенно при гнойных формах воспаления), который может сопутствовать основному заболеванию или являться продолжением острого тонзиллофарингита, макролиды не могут быть рекомендованы. Если в случае катаральной формы воспаления мидекамицин давал во всех случаях отличные результаты, то при гнойном синусите у 28% детей эффект отсутствовал. В то же время мидекамицин (Макропен) может успешно применяться даже при осложненных формах тонзиллита (паратонзиллите). Макролиды могут быть использованы для лечения синуситов у детей только в случае аллергической непереносимости пенициллинов, защищенных аминопенициллинов и цефалоспоринов.

В заключение необходимо отметить, что американская кардиологическая ассоциация рекомендует современные макролиды в качестве препаратов первичной профилактики ревматизма у детей с хроническим тонзиллитом и угрозой данного осложнения, поскольку макролиды более активны в отношении стрептококка группы А, чем феноксиметилпенициллин. Эти данные должны быть приняты к сведению педиатрами, проводящими у детей с хроническим тонзиллитом и ревматизмом ежегодную антибиотикопрофилактику.