Следовательно, рецидивирующий круп можно считать хроническим неспецифическим воспалением верхних отделов дыхательных путей, в основе которого лежит аллергическое воспаление, возникающее в результате нарушения в иммунологическом реагировании с преобладанием Th₂-иммунного ответа. В связи с этим представляется актуальной задача использования в лечении синдрома крупа иммунокорректоров, способствующих угнетению Th₂ и активации Th₁-лимфоцитов. Среди существующих иммунокорректоров наше внимание привлек препарат Гепон – синтетический тетрадекапептид (Thr–Glu–Lys–Lys–Arg–Arg–Glu–Thr–Val–Glu–Arg–Glu–Lys–Glu), препятствующий активной репликации чужеродных агентов и восстанавливающий нарушенные звенья неспецифической местной и специфической иммунной защиты.

Материалы и методы

Наблюдали 125 детей с рецидивирующим крупом (РК, 75 чел.) и ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеобронхитом (СЛТБ, 50 чел.) в возрасте от 1 года до 14 лет. Частота рецидивирования крупа – от 3 до 35 раз. Синдром крупа сопровождался стенозом гортани I степени – у 54 детей (72%), II степени – у 21 (28%). 50% детей лечились в стационаре и 50% – дома с помощью щелочных ингаляций и антигистаминных средств. 60% случаев синдрома крупа сопровождались субфебрильной лихорадкой, 30% – фебрильной, у 10% круп протекал без лихорадки. Длительность лихорадки не превышала 3–4 дней. Неосложненное течение ОРВИ встречалось у 85% детей, у остальных наблюдались бактериальные осложнения (острые отиты, евстахииты, пневмонии, ангины).

Лечение Гепоном получали 50 детей. Все они относились к категории часто болеющих ОРЗ (более 5 раз в год). У 31 ребенка при ОРЗ отмечалась обструкция дыхательных путей, у 15 была выражена лимфоаденопатия, у 23 – гипертрофия небных миндалин, у 27 – явления атопического дерматита. Группу контроля составили 25 детей, которые по клинической характеристике не отличались от основной группы.

Лабораторные методы включали исследование:

• субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлюорометрии с моноклональными антителами (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD11b, CD25, CD38, CD54, CD71, CD95, HLA DR) с определением коэкспрессии фенотипических маркеров (CD4+CD8+; CD8+DR+; CD16+CD8+);

• сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG по Manchini G. et al. (1965);

• уровня общего IgE методом ИФА;

• фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов по их поглотительной способности (убитая взвесь Staph. аureus Lepin);

• функциональной активности Th₁ и Th₂ по уровню циркулирующих и продуцируемых цитокинов (интерлейкинов ИЛ–1a, ИЛ–2, ИЛ–4, ИЛ–6, ИЛ–8, ФНО–a и ИФН–g);

• интерферонового статуса по С.С. Григорян и Ф.И. Ершову (1988).

Гепон в дозе 0,002 г разводили в 2 мл воды для инъекций и вводили интраназально по 5 капель в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 5 дней на фоне сопутствующей терапии. У 7 детей с ОРЗ и СЛТБ в связи с наслоением бактериальных осложнений Гепон назначали в сочетании с антибиотикотерапией. Дети из группы контроля получали базисную терапию; из них 12 детям с ОРЗ и СЛТБ было назначено симптоматическое лечение (антигистаминные, жаропонижающие, муколитические препараты, бронходилататоры и щелочные ингаляции); у 13 детей с вирусно–бактериальной инфекцией лечение, помимо симптоматического, сочеталось с антибиотикотерапией.

Кроме того, у детей с РК отмечаются выраженные изменения иммунорегуляции. Так, число Th₁ было значительно снижено, а Th₂ – повышено, что находит отражение в достоверном снижении индекса иммунорегуляции (ИРИ) и рецепторов для ИЛ–2 (ИЛ2R+). Цитотоксические клетки (СD16+СD8+; HLA DR+; активированные СД8+DR+) были достоверно снижены.

Показатели гуморального иммунитета свидетельствовали о гиперпродукции В–лимфоцитов (СD20+), что выражалось в достоверном повышении уровня IgG и IgE и достоверном снижении IgA. Уровень нейтрофилов и эозинофилов был значимо повышен; фагоцитоз был снижен в 1,6 раза; фагоцитарный индекс – в 1,2 раза; абсолютный фагоцитарный показатель превышал норму в 1,6 раза. Показатели интерферонового статуса (ИФН–сыв, ИФН–g) были достоверно снижены, ИФН–a был снижен в 1,5 раза. Функциональная способность лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов у всех обследованных детей значительно нарушена. Так, уровень ИЛ–1a in vivo у детей с РК повышен в 13 раз, спонтанная фракция in vitro – в 15,4 раза, а индуцированная продукция in vitro достоверно снижена в 4,5 раза. Уровень ИЛ–2 in vivo повышен в 23,7 раза; спонтанная продукция in vitro – в 12,2 раза и индуцированная in vitro – в 5,1 раза. Уровень ИЛ–4 как in vivo, так и in vitro достоверно превышал норму. Уровень ИЛ–6 также достоверно повышен как in vivo, так и in vitro (in vivo в 2,1 раза; in vitro спонтанно в 9 раз и индуцированно в 25,6 раза). Повышение уровня ИЛ–8 и ФНО–a имело аналогичную тенденцию, что и у ИЛ–6 (табл. 1).

Таким образом, у детей с рецидивирующим крупом имеет место иммунодефицит, связанный с преобладанием иммунных показателей, характерных для состояния аллергии. Эти данные явились патогенетическим обоснованием для включения в программу лечения синдрома крупа иммунокорректора Гепон.

У леченных Гепоном отмечено достоверное укорочение продолжительности клинических симптомов, независимо от тяжести ОРЗ и степени стеноза гортани (рис. 1). Продолжительность лихорадки и других проявлений интоксикационного синдрома (недомогание, снижение аппетита, слабость, сонливость, снижение физической активности) сокращалась в 2,6 раза; явления ларингита – в 2,1 раза; ринита – в 2,2 раза. На фоне лечения Гепоном продуктивный кашель с эффектом разжижения мокроты появлялся со 2–3 дня, а в группе сравнения – после 3–4. Максимальный клинический эффект среди больных СЛТБ, независимо от степени стеноза, отмечен в 67% случаев уже на 2 сутки приема препарата. В эти же сроки у 72% детей отмечалось изменение плотности мокроты в пользу ее разжижения, в то время как в группе сравнения эти изменения регистрировались только у 46% детей. Исчезновение грубого сухого кашля на 2–3 день терапии Гепоном регистрировалось у 75% детей, независимо от степени стеноза, а в группе сравнения только у 38%.

У больных ОРЗ и СЛТБ, леченных Гепоном, в сочетании с антибиотиками также достоверно уменьшалась продолжительность клинических симптомов заболевания при сокращении сроков антибиотикотерапии: продолжительность лихорадки и других проявлений интоксикационного синдрома – в 2,4 раза, ларингита – в 2,3 раза, ринита – в 1,8 раза; продуктивный кашель с эффектом разжижения мокроты появлялся на фоне использования Гепона в сочетании с антибиотикотерапией в среднем с 3 дня, а в группе сравнения – с 5 дня.

Переносимость препарата у всех детей была хорошей. Побочных реакций в виде болей в носу, ощущения комка или инородного тела, сухости/саднения в полости носа и горле, связанных с введением Гепона интраназально, не отмечалось. На фоне терапии Гепоном не было отмечено аллергических реакций и дисбиотических явлений со стороны кишечника. У детей, страдающих атопическим дерматитом, не отмечено усиления проявлений заболевания.

Обсуждение

Проведенные исследования позволили выявить ведущую роль аллергии в развитии РК у детей в результате формирования Т–клеточного ответа по Th₂ типу, центральным патогенетическим звеном которой стала гиперчувствительность бронхов, возникающая в результате сенсибилизации организма. Критерием возникшей сенсибилизации организма является высокий уровень IgE. Какая же цепь иммунологических реакций привела к гиперчувствительности дыхательных путей у детей с РК? Нами выявлено, что исходно у детей с РК отмечается повышенный уровень зрелых Т–лимфоцитов, а сигналом для высокого уровня активированных Т–лимфоцитов послужили факторы межклеточного взаимодействия (интерлейкины), которые в развитии хронического воспаления играют центральную роль. Учитывая, что ИЛ–1a обеспечивает развитие местной воспалительной реакции, многократное повышение его продукции in vivo можно рассматривать, как фактор неблагополучия со стороны биоценоза ротоглотки, что отмечалось нами ранее [2]. Это подтверждается высоким показателем его спонтанной фракции in vitro, свидетельствующем о наличии вялотекущего инфекционного процесса в результате угнетения функциональной активности макрофагов, что коррелирует с низким уровнем фагоцитоза и достоверно сниженным уровнем фагоцитарного индекса. Снижение же индуцированной фракции ИЛ–1a in vitro свидетельствует о наличии иммунодефицита с угнетением Th₁–лимфоцитов и формированием Т–клеточного ответа по «иммунному» (Th₂) типу, что имеет отражение в работах других авторов [5, 10]. Высокий уровень ИЛ–2 как in vivo, так и in vitro свидетельствует о наличии выраженной антигенной нагрузки у детей с РК, поддерживающей высокий уровень сенсибилизации организма, что находит отражение и в достоверно высоком уровне всех фракций ИЛ–8, ответственных за хемотаксис эозинофилов в очаг поражения. Повышение уровня ИЛ–4 in vitro и in vivo в 2–3 раза способствует активации В–лимфоцитов к гиперпродукции IgE (его уровень у детей с РК превышает норму более чем в 3 раза), угнетению ИФН–g и дифференцировке СD4+–лимфоцитов в направлении Th₂, подтверждением чего может служить и низкий уровень цитотоксических клеток, что также находит отражение в работах других авторов [6, 7, 13]. О формировании хронического воспаления можно судить по высокому уровню ИЛ–6, особенно его индуцированной фракции in vitro, которая превышала норму в 25,6 раза, что коррелировало с высоким уровнем ФНО–a, свидетельствующего о выраженной инфильтрации эозинофилами, макрофагами и нейтрофилами стенки бронхов. Это подтверждается повышенным в 2,5 раза уровнем адгезии и формированием поздней фазы аллергического воспаления с развитием фиброзирования стенки бронхов, о чем свидетельствуют и другие авторы [8, 11]. Выраженные изменения в гуморальном звене иммунитета, а именно низкий уровень IgA, из которого формируется sIgA, говорят о нарушении мукоцилиарного барьера. Высокий уровень IgG свидетельствует о длительном процессе воспаления, перешедшем в хроническую форму, а высокий уровень IgE еще раз подтверждает аллергическую природу рецидивирующего крупа.

Таким образом, имеющееся воспаление при РК тесно связано с иммунными процессами, так как это не что иное, как особый способ реализации иммунных механизмов в организме в критической («аварийной») ситуации. В связи с этим у лиц, генетически предрасположенных к атопии, преобладание субпопуляций Т–лимфоцитов 2 класса, ответственных за дифференцировку В–лимфоцитов в IgЕ–продуцирующие плазматические клетки, и снижение физиологического ингибирующего действия ИФН–g на синтез Ig Е, приводят к гиперпродукции Ig Е, уровень которого во многом обусловливает тяжесть течения атопической патологии. Эти данные объясняют необходимость применения при рецидивирующем крупе иммунокорригирующей терапии. При этом к иммунотропным препаратам предъявляются определенные требования. Они должны ингибировать вирусную репродукцию и стимулировать как неспецифическую (местную), так и специфическую (общую) иммунную защиту организма.

По данным литературы, Гепон оказывает как иммуномодулирующее, так и противовирусное действие. Так, у больных с ВИЧ–инфекцией отмечалось увеличение содержания СD4+ и NK–клеток, а патологически повышенное содержание СD8+, напротив, снижалось, достигая нормальных значений или приближаясь к ним. Наряду с активацией клеточных иммунных реакций, Гепон значительно усиливал гуморальную иммунную защиту от инфекций. В результате лечения Гепоном содержание антител к ВИЧ повышалось в 2–8 раз. Кроме того, у этих больных при посеве материала из зева и с десны в 100% случаев наблюдения не обнаруживался S. epidermidis. Количество S. haemolyticus уменьшилось с обильного до умеренного у 25% больных, он не обнаруживался у 25% пациентов. В 22% случаев после терапии Гепоном S. viridans не был обнаружен, а в 6% случаев его количество уменьшилось с обильного до умеренного. У 40% пациентов обильный рост C. albicans в начале исследования уменьшился до умеренного после лечения Гепоном.

В нашем наблюдении выраженный клинический эффект можно объяснить иммуномодулирующим действием Гепона, который препятствует активной репликации чужеродных агентов и восстанавливает нарушенную систему естественной неспецифической местной защиты.

Надо полагать, что воздействие этого синтетического тетрадекапептида активизирует секреторные иммуноглобулины, уменьшает уровень провоспалительных цитокинов, активизирует продукцию a-интерферона, снижает адгезивные функции клеток и их апоптоз, что ведет к прекращению вирусной репликации и повышению резистентности организма к бактериальной и грибковой флоре.

Заключение

Рецидивирующий круп следует рассматривать, как хроническое аллергическое воспаление, патогенетическим звеном которого является гиперчувствительность дыхательных путей. Критериями диагностики следует считать: высокий уровень общего IgE, ИЛ–4, ИЛ–6, ФНО–a, низкий уровень ИФН–g; дифференцировку Т–лимфоцитов по «иммунному» (Th₂) типу; снижение ИРИ, показателей цитотоксичности клеток (СD16+СD8+; HLA DR; активированных СD8+DR+), индуцированной фракции in vitro ИЛ–1a. Достоверно значимое понижение индуцированной фракции in vitro ИЛ–1a, повышение in vitro фракции ИЛ–2, 4, 6, 8 и ФНО–a, низкий уровень ИФН–g свидетельствуют о наличии иммунодефицита у детей с рецидивирующим крупом и являются теоретической предпосылкой к использованию иммуномодулирующих препаратов (в частности, препарата Гепон).

У детей с ОРЗ со стенозирующим ларинготрахеобронхитом интраназальная терапия Гепоном способствует достоверному сокращению продолжительности лихорадки, явлений стеноза гортани, а также сроков появления продуктивного кашля с разжижением мокроты.

При лечении Гепоном не отмечается развитие обструкции дыхательных путей в первые 3 месяца после окончания курса лечения, что позволяет избежать госпитализации в стационар и снижает необходимость назначения антибактериальной терапии. Гиперчувствительности к интраназальному введению Гепона не выявлено, препарат хорошо переносится и не имеет противопоказаний в любом возрасте.

Гепон назначают с лечебной целью по 5 капель 2 раза в день в остром периоде заболевания (5–7 дней).