Безопасность ибупрофена

Переносимость и безопасность лекарственного средства являются одними из важнейших параметров при решении вопроса о целесообразности назначения его детям. Жаропонижающие препараты назначают детям с целью уменьшить дискомфорт, дегидратацию и исключить фебрильные судороги. При этом используют как антипиретики, так и немедикаментозные мероприятия, такие как достаточное питье, свободная легкая одежда, контроль за температурой в комнате (не более 20°C), лечебная ванна с температурой воды на 2°C ниже температуры тела ребенка. Проводимая симптоматическая терапия должна оказывать быстрый и выраженный эффект. У детей применяются в основном препараты ацетаминофена (парацетамол) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В России по рекомендации национального Фармакологического комитета ацетилсалициловая кислота не показана к использованию для лечения лихорадки у детей младше 15 лет, ограничено также применение метамизола натрия (анальгина) из–за высокой частоты побочных эффектов.

Все эксперты на конференции согласились с тем, что ибупрофен по переносимости cравним с парацетамолом и показал себя безопасным препаратом. Согласно данным, полученным профессором Autret–Leca (Франция), ибупрофен – один из лучших по переносимости из НПВП у взрослых, а у детей переносимость препарата еще более высока. Она подчеркнула, что лечение ибупрофеном никогда не сопровождалось возникновением синдрома Рея. Профессор резюмировала литературные данные следующим образом: «По сравнению с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой ибупрофен имеет меньшую токсичность при передозировке и вследствие этого – более широкий терапевтический диапазон».

Профессор Ioana Alina Anca (Румыния) на личном опыте убедилась, что ибупрофен имеет меньшую токсичность, чем парацетамол и другие НПВП. Среди других НПВП ибупрофен вызывает наименьшее количество побочных эффектов со стороны ЖКТ. Профессор Анка проанализировала применение ибупрофена у детей раннего возраста. За период 1999–2001 гг. в Институте матери и ребенка в Бухаресте ибупрофен назначался 576 детям первых 6 мес. жизни по основному показанию – ОРВИ. Лихорадка снижалась более быстро и на более длительное время по сравнению с ацетаминофеном. Из 304 детей в 1999 г. у 9 отмечены легкие побочные явления. Использование ибупрофена в дополнительной терапии при бронхиолите не оказывало бронхоспастического действия. Быстрое начало и продолжительность антипиретического действия, противовоспалительный и анальгетический эффект объясняют эффективность ибупрофена у детей до полугода [10].

Данные клинических исследований, представленные профессором Samuel Lesco (США), показали, что кратковременное применение ибупрофена не связано с повышенным риском побочных эффектов у детей. В большом двойном слепом клиническом исследовании сравнивали ибупрофен (5 или 10 мг/кг) и парацетамол (12 мг/кг) у более чем 84000 детей (в возрасте от 6 месяцев до 2 лет), которым проводилось лечение лихорадочных состояний [12,13]. Результаты исследования демонстрировали, что ибупрофен не увеличивает риск госпитализации детей до 2 лет по сравнению с парацетамолом.

Леско с коллегами изучали также исходы фебрильных заболеваний у 1879 детей с бронхиальной астмой (БА). Дети рандомизировались в две группы – получавших ибупрофен и ацетаминофен. Так как ни у кого из детей в анамнезе не было непереносимости ацетилсалициловой кислоты, авторы предполагали, что чувствительность к НПВП может быть нераспознана у маленьких детей с БА. Среди детей, получавших ибупрофен, снижалась частота визитов к врачу и была меньше вероятность госпитализации по поводу БА, чем в группе ацетаминофена. Полученные результаты развенчивают гипотезу, что ибупрофен в большей степени, чем ацетаминофен, увеличивает риск бронхоспазма у детей с бронхиальной астмой, не имеющих указания на непереносимость ацетилсалициловой кислоты, и свидетельствуют об относительной безопасности лечения ибупрофеном детей с БА.

Профессор John van den Ancker (США) провел исследование безопасности ибупрофена и парацетамола у детей при передозировке по данным 10–летних наблюдений Центра по контролю за отравлениями Американской ассоциации. Джон ван ден Анкер подчеркнул, что ибупрофен и парацетамол являются относительно безопасными препаратами, если их правильно применять. Обычно используемые дозы ибупрофена у детей составляют 4–10 мг/кг/доза, максимально 40 мг/кг/день. При применении ибупрофена в дозе 100–200 мг/кг у большинства больных побочные симптомы не развиваются или появляются легкие признаки передозировки (боль в животе, тошнота, рвота, головная боль, сонливость, звон в ушах). При приеме ибупрофена более 400 мг/кг возникают тяжелые симптомы передозировки: апноэ, метаболический ацидоз, кома. При назначении парацетамола существует риск хронической передозировки даже при использовании у детей максимальной суточной дозы (90 мг/кг). Хроническую токсичность парацетамола трудно выявить, поэтому она потенциально опасна для детей. Джон ван ден Анкер пришел к заключению – предел безопасности ибупрофена выше, чем у парацетамола как при острой интоксикации, так и при хронической передозировке.

Сравнительный анализ эффективности ибупрофена по отношению к парацетамолу и ацетилсалициловой кислоте

Autret–Leca отметила, что клиническое изучение ибупрофена и парацетамола (6 клинических исследований) показало, что жаропонижающая активность ибупрофена в дозах 7,5 и 10 мг/кг равна таковой 10 мг/кг парацетамола и что эффекта ибупрофена более продолжителен (табл. 1). В 3 клинических исследованиях было показано, что в дозах 6–10 мг/кг ибупрофен имеет одинаковую эффективность с ацетилсалициловой кислотой (10–15 мг/кг) в понижении температуры, начале и длительности действия. В рандомизированном открытом параллельном мультицентровом исследовании детям в возрасте от 6 до 24 мес с ректальной температурой >39°С назначали ибупрофен (7,5 мг/кг, n=116), парацетамол (10 мг/кг, n=116) или ацетилсалициловую кислоту (10 мг/кг, n =116). Через 6 часов при необходимости назначение доз продолжалось. Ректальную температуру измеряли перед принятием первой дозы и спустя 1, 4, 6 часов. Было показано, что ибупрофен более эффективен, чем парацетамол и ацетилсалициловая кислота. Это подтверждалось большей площадью под кривой, большим снижением температуры через 4 часа и большим количеством детей с ректальной температурой <38°С уже через 4 часа. Общее состояние было лучше у детей, принимавших ибупрофен, а не парацетамол. Достоверно большее число родителей отметили хороший сон на второй день в группе детей, принимавших ибупрофен.

В ходе дискуссий другие эксперты также сообщили о своем опыте лечения лихорадки ибупрофеном. Они считают, что популярность ибупрофена среди педиатров растет. Lesco отметил, что в его практике родители, если давали однажды детям ибупрофен, больше уже не возвращались к применению парацетамола.

Такие заболевания, как средний отит и фарингит/тонзиллит, протекают у детей с болезненными ощущениями, поэтому требуют применения болеутоляющих средств. Pons сообщил данные трех клинических исследований по эффективности ибупрофена в качестве анальгетика при лечении среднего отита и тонзиллофарингита у младенцев. Bertin и др. (1991) провели рандомизированное двойное слепое контролируемое мультицентровое исследование [4]. 231 ребенок (от 6 до 12 лет, амбулаторные больные) с тонзиллитом или фарингитом получал один из трех видов лечения: ибупрофен (n=77, 10 мг/кг 3 раза в день), парацетамол (n=77, 10 мг/кг 3 раза в день) или плацебо (n=77). Все дети получали феноксиметилпенициллин. Ибупрофен был более эффективен, чем парацетамол или ацетилсалициловая кислота. Толерантность также была хорошей, никто не выбыл из исследования.

Профессор Gerhard Gaedicke (Германия) сообщил о росте популярности ибупрофена при лечении послеоперационной боли мягкого и умеренного характера, например, после удаления зубов, тонзиллэктомии, миринготомии с тимпаностомией. По сравнению с ибупрофеном парацетамол менее эффективен, как анальгетик. Кроме того, имеется опасность передозировки: дозы 120–150 мг/кг парацетамола гепатотоксичны, и их следует избегать.

По опыту Gaedicke и его коллег, ибупрофен столь же эффективен, как и парацетамол, в комбинации с кодеином. Это было подтверждено рандомизированным контролируемым исследованием, проведенным в 1997 г. В этом исследовании лечение ибупрофеном и парацетамолом/кодеином одинаково эффективно купировало боль после тонзиллэктомии. Но переносимость ибупрофена была лучше (отсутствие опиоидных побочных эффектов – запора, рвоты).

Два других исследования, о которых сообщает Gaedicke, дают основание полагать, что ибупрофен оказывает щадящий эффект на опиоидные рецепторы. Maunuksela и др. (1982 г.) показали, что после всех операций у детей, получающих ибупрофен, необходимость в дополнительном приеме морфина уменьшается в послеоперационных палатах в день операции и в течение трех дней периода изучения. Kokki и др. (1994 г.) получили сходные результаты. В их рандомизированном двойном слепом исследовании 81 ребенку (1–6 лет) с послеоперационной болью проводили спинальную анестезию и назначали либо ибупрофен (40 мг/кг, ректально), либо плацебо. 42,5% детей в группе лечения не потребовался морфин в сравнении только с 19,5% детей, получавших плацебо.

Доктор Daniel Annequin, руководитель отделения педиатрической боли детского госпиталя Armand Trouseau в Париже сообщил о значимости определения головной боли у детей, ее классификации и выборе метода лечения в случае острой и хронической головной боли. По мнению Daniel Annequin, если терапию мигрени начинать как можно раньше, то облегчение наступает быстрее. Считается, что ибупрофен (10 мг/кг) сегодня имеет преимущества в лечении атаки, он в два раза эффективнее, чем ацетаминофен, ликвидирует мигрень в течение 2 часов [8].

Длительное применение ибупрофена при ювенильном идиопатическом артрите

Опыт использования ибупрофена при ювенильном идиопатическом ревматоидном артрите (ЮРА) представил доктор Richard Mouy (Франция). Это заболевание, при котором больные длительно получают НПВП. Ибупрофен используется у детей с ЮРА более 30 лет [15], его эффективность подтверждена в многочисленных исследованиях. При длительном использовании НПВП в литературе описаны многочисленные побочные эффекты почти у 40% больных (пироксикам, индометацин), требующие прекращения лечения у 35-50% пациентов. Среди больных, принимавших ибупрофен, побочные эффекты описываются в 30% случаев, при этом лечение прерывалось только у 10%, и достигались лучшие результаты по сравнению с другими НПВП. По данным многочисленных исследований ибупрофен является эффективным лекарственным средством при ЮРА и должен использоваться, как первая линия терапии из ряда НПВП.

Внутривенное применение ибупрофена при лечении незаращенного боталлова протока у недоношенных детей

Индометацин является препаратом, который в настоящее время часто используется для заращения боталлова протока. Но он нарушает мозговой, почечный и брыжеечный кровоток. На конференции были представлены данные использования ибупрофена у новорожденных (Bart van Overmeire, Бельгия). Было показано, что ибупрофен является новым препаратом для лечения новорожденных с открытым артериальным протоком, вызывающим меньше побочных эффектов, чем индометацин. Это связывается с тем, что хотя оба препарата ингибируют циклооксигеназу–1 и циклооксигеназу–2, ибупрофен меньше воздействует на циклооксигеназу–1 и поэтому оказывает меньше побочных эффектов на церебральный, мезентериальный и почечный кровоток. В обширных клинических сравнительных исследованиях профилактического и лечебного применения ибупрофена и индометацина для закрытия артериального протока у новорожденных было показано, что ибупрофен имеет равную эффективность и меньше побочных эффектов со стороны почек [18,19]. Недавние фармакокинетические исследования ибупрофена у новорожденных с очень низкой массой тела показали, что клиренс в этой группе детей значительно замедлен и увеличено время полувыведения препарата.

Характеристики ибупрофена

По сравнению с другими НПВП или парацетамолом ибупрофен имеет следующие преимущества:

• В отличие от парацетамола ибупрофен не образует токсические метаболиты. Его токсичность после случайной или преднамеренной передозировки ниже.
• Ибупрофен имеет относительно большой терапевтический индекс (примерно в 4 раза выше, чем у парацетамола).
• В ряду НПВП ибупрофен лучше всего переносится взрослыми и характеризуется еще большей переносимостью у детей.
• Применение ибупрофена не приводит к развитию синдрома Рея.
• В отличие от парацетамола ибупрофен оказывает противовоспалительный эффект.
• Ибупрофен все чаще применяется у младенцев и даже у недоношенных детей.