Факторы риска кандидоза

Анализ заболеваемости по возрастам показал, что максимальная доля кандидных вульвовагинитов приходится на период новорожденности, на возраст 3, 7 лет и подростковый период. Первый подъем объясняется возможностью вертикальной внутриутробной передачи инфекции от матери, нередким использованием в лечении новорожденных антибиотиков без прикрытия антимикотическими препаратами, повышенным риском инфицирования внутрибольничными штаммами Candida. Второй подъем обусловлен уменьшением внимания родителей к туалету наружных гениталий у детей, а также наиболее выраженной аллергизацией детей 2–3 лет. Третий подъем связан с недостаточными гигиеническими навыками девочек, увеличением количества простудных заболеваний и энтеробиоза в возрасте 7 лет [Шушунова, В.Г. Баласанян, 2001]. Следует, однако, отметить, что по сравнению с другими возрастными периодами кандидный вульвовагинит у девочек до менархе встречается крайне редко. В пубертатном периоде жизни некоторое увеличение частоты генитального кандидоза, как правило, обусловлено неадекватностью гормональных соотношений на протяжении менструального цикла. Дефицит эстрогенной насыщенности влагалищного эпителия приводит к недостаточному развитию лактобактерий, являющихся основным конкурентом грибов во влагалищном биотопе. Резкое увеличение заболеваемости наблюдается у женщин, начинающих сексуальные отношения.

Повышенный риск кандидных инфекций у детей может быть связан со снижением сопротивляемости организма на фоне гиповитаминоза, дисбаланса микрофлоры влагалища, иммунодефицита. В ряду заболеваний, сопровождающихся иммуносупрессией различной степени выраженности у детей, особое место занимают острые и рецидивирующие заболевания ротоглотки, системные инфекционные болезни, эндокринная патология (гипогонадизм, гипотиреоз, сахарный диабет, гипофункция надпочечников), нарушение местного и общего кровообращения, нейтропения и агранулоцитоз, дисбактериоз кишечника, гиповитаминозы и дефицит микроэлементов, цинка, железа и магния. Кандидный вульвовагинит у детей нередко оказывается проявлением колонизации грибами рода Candida полости рта, кишечника и окружающих кожных покровов, которые, в свою очередь, обусловлены особенностями диеты, гигиенических бытовых условий, пребыванием девочек в стационарах, зараженных госпитальными штаммами дрожжевых грибов и пр. Возникновению генитального кандидоза нередко способствует длительное и зачастую бесконтрольное применение антибиотиков, кортикостероидных препаратов и цитостатиков. Как известно, прием большинства антибиотиков без прикрытия антимикотическими препаратами приводит к снижению колонизационной резистентности влагалища и тем самым облегчает адгезию грибов к поверхностному эпителию и их последующее размножение. Кроме того, антибиотики, кортикостероиды и цитостатики обусловливают снижение содержания секреторного иммуноглобулина, обеспечивающего местную и общую сопротивляемость организма ребенка к инфекции. К кандидозу предрасполагают не только пероральные антибиотики, но и местные препараты, содержащие йод, а также клиндамицин, метронидазол.

Значение полового пути передачи грибов невелико, хотя и не отрицается инфицирование от партнера с острой стадией генитального кандидоза.

Доказанным фактором риска развития вагинального кандидоза является физиологическое изменение гормонального фона у женщин юного и детородного возраста во время беременности и при приеме комбинированных оральных контрацептивов, особенно первого поколения с высоким содержанием эстрогенов. Отсутствие цикличности секреции половых стероидов как при беременности, так и на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов, приводит к тому, что прогестерон тормозит процесс бласттрансформации лимфоцитов на антигены Candida, а эстрогены подавляют функцию нейтрофилов. Наряду с этим, клетки грибов, имеющие рецепторы половых гормонов, реагируют на изменение гормональной среды повышением своей адгезивной способности.

Имеются сведения о развитии вагинального кандидоза у сексуально активных подростков, применявших современные барьерные методы контрацепции (спермициды и презервативы, содержащие ноноксинол–9) и практикующих оральный секс (Nyirjesy P. и соавт., 1995).

Возбудитель

Грибы рода Candida относятся к условно–патогенным аэробным микроорганизмам, лишенным половой стадии жизненного цикла и растущим преимущественно в дрожжевой фазе, т.е. размножающимся почкованием. Благодаря этому свойству виды Candida получили свое название – дрожжевые грибы. Применение термина «дрожжеподобные» с современной точки зрения не соответствует истинной биологии развития грибов рода Candida. Клетки гриба, окруженные четко выраженной многослойной оболочкой, могут иметь округлую, эллипсоидную, овальную или цилиндрическую форму в дрожжевой стадии развития и гифоподобную форму в мицелиальной или тканевой стадии развития Candida. Истинного мицелия дрожжевые грибы не образуют, но за счет соприкосновения удлиненных клеток формируется псевдомицелий и митоспоры (бесполые споры) грибного сообщества.

В слабокислой среде влагалища при нормальной температуре тела человека грибы рода Candida получают наиболее благоприятные условия для роста и размножения. В мицелиальной фазе Candida прикрепляются к влагалищному эпителию. Псевдомицелий обладает способностью проникать вглубь до 4–6 слоев эпителия, что позволяет грибам противостоять естественным факторам защиты макроорганизма и выживать на фоне неспецифической санации влагалища. Повышение температуры тела до 40–42°C способствует замедлению роста, но не гибели клеток грибов. Остановка роста возможна при нагреве культуры гриба до 50°C, а полное разрушение клеток – только в процессе кипячения.

Среди 150 известных видов Candida только 20 штаммов относятся к истинным возбудителям вагинального кандидоза, а лидерами среди возбудителей являются всего 4 вида – Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis и Candida glabrata.

Грибы рода Candida являются комменсалами многих теплокровных животных, так как входят в состав постоянной микрофлоры пищеварительного тракта, особенно толстой кишки. Candida albicans, Candida tropicalis и Candida parapsilosis можно найти на коже здорового человека вокруг естественных отверстий, в ротовой полости, на коже рук. У 10–30% здоровых женщин обнаруживается «немое» носительство Candida albicans и Candida glabrata во влагалище.

Вместе с тем, по данным ряда иностранных авторов (Cox R. A., 1997; Farrington P.E., 1997; Koumantakis E.E.,1997; Vexiau–Robert D.,1996), Candida оказалась на втором месте среди возбудителей вульвовагинита у детей. По данным А.Ю. Сергеева с соавторами (2001), Candida albicans выделяется не менее чем в 80% случаев генитального кандидоза и по патогенности превосходит остальные виды дрожжевых грибов. Другие виды грибов вида Candida выделяются в 15–30% случаев кандидозных вульвовагинитов. Candida glabrata является вторым после Candida albicans возбудителем вагинального кандидоза, особенно у больных, не поддающихся традиционно используемому лечению препаратами имидазолового ряда и, как следствие, имеющих хроническое, рецидивирующее течение заболевания. Условное третье место в этиологии вагинального кандидоза микологи отводят Candida tropicalis, реже – Candida krusei и Candida parapsilosis. Отмечено, что Candida parapsilosis чаще всего заселяет кожу пальцев рук, особенно ложе под свободным краем ногтей. Такое свойство грибов обусловило повышенную опасность передачи возбудителя через руки медицинского персонала на инструменты, шприцы, капельницы и растворы для парентерального питания, искусственные эндопротезы и пр.

Ускоренное распространение вагинального кандидоза, вызванного дрожжевыми грибами, отличными от Candida albicans, привело к появлению термина не–albicans кандидоза (НАК). Некоторые исследователи склонны относить НАК к осложненному грибковому поражению гениталий, объясняя подобную трактовку частой ассоциацией НАК с хроническим рецидивирующим течением заболевания, трудно излечиваемого традиционными антимикотическими препаратами. Имеется ряд клинико–эпидемиологических и лабораторных характеристик, позволяющих клиницисту диагностировать НАК. Подобный диагноз можно предположить у больных с рецидивами кандидного вульвовагинита после неоднократного применения азольных антимикотиков, у пациенток, предъявляющих жалобы на зуд при незначительных или малозаметных выделениях из половых путей, у девочек и девушек с проявлениями бактериального вагиноза, при обнаружении сопутствующей инфекции, передаваемой половым путем, а также при отсутствии псевдомицелия гриба при микроскопии вагинального мазка.

Клиническая картина

Соответственно течению заболевания у детей выделяют кандидоносительство, острую, хроническую, рецидивирующую и персистирующую (осложненную) форму кандидного вульвовагинита, а также вторичный кандидоз вульвы и влагалища на фоне негрибкового поражения половых органов (красный плоский лишай, пемфигоз, болезнь Бехчета, склероатрофический лихен и пр.).

Кандидоносительство диагностируется только при отсутствии нарастания числа колоний грибов в 5–6 бактериологических посевах отделяемого влагалища, последовательно проведенных с интервалом в неделю. Острая форма существует не более 2 месяцев. Под рецидивирующей формой следует понимать наличие 4 и более эпизодов ярких клинических проявлений заболевания за один год, чередующихся с латентными периодами кандидоносительства. При персистирующей форме симптомы заболевания сохраняются постоянно, несколько стихая после санации влагалища или проведенного антимикотического лечения.

Основными симптомами заболевания у детей является выраженный зуд в области промежности и жжение при мочеиспускании. Зуд может быть постоянным или усиливающимся при нахождении в теплой постели, после горячей ванны, после длительной ходьбы, при использовании синтетического нижнего белья, гигиенических прокладок. В области вульвы и половых губ зуд, как правило, наиболее интенсивен и сопровождается расчесами. Болезненность и жжение у маленьких девочек может вызвать страх перед мочеиспусканием, а в редких случаях привести к развитию клинических проявлений острой задержки мочи. Сильный постоянный зуд нередко ведет к нарушению сна и повышенной раздражительности девочки, вплоть до появления выраженных невротических реакций. У сексуально активных подростков болезненность и чувство жжения вульвы и во влагалище приводят к появлению страха перед половым сношением, что также способствует формированию невротических расстройств и патологических установок на секс.

При осмотре больной с острым кандидным вульвовагинитом отмечается выраженная гиперемия и отечность наружных половых органов, вульварного кольца и стенок влагалища. Необильное сливкообразное или творожистое отделяемое влагалища имеет нерезкий кисловатый запах. Реже выделения приобретают водянистую консистенцию с примесью творожистых крошек. Для детей более характерна псевдомембранозная форма заболевания, называемая в быту «молочница». Между малыми половыми губами, в преддверии и на стенках влагалища определяются островки тонкого серовато–белесого налета, который, в отличие от дифтерийного поражения слизистых оболочек, легко снимается, обнажая кровоточащие участки яркой гиперемии. Мацерация, крупные красные эрозивные очаги поражения кожи с белесоватым отслаивающимся эпидермисом по периферии (кандидное интертриго), расчесы и отек иногда распространяются на кожу промежности в области паховых складок и внутренних поверхностей бедер. Зона поражения имеет лиловый оттенок, лаковый блеск, сливные эрозии не сопровождаются обильным мокнутием, четко очерчены от окружающей непораженной ткани, по периферии очагов можно обнаружить мелкие пузырьки, пустулы или эритематозно–сквамозные элементы.

Хронические стадии кандидоза отличаются меньшей распространенностью поражений, менее интенсивной гиперемией и отечностью, немногочисленными пленками налета. У менструирующих нелеченных девочек симптомы кандидного вульвовагинита возобновляются перед очередной менструацией и несколько стихают в менструальные дни. Для хронических форм характерно наличие инфильтрации и трещин в области клитора, половых губ, промежности, перианальной области. Появляется блеск и лихенизация (грубые складки) кожи половых губ и вокруг входа во влагалище. Изменения наружных половых органов могут напоминать крауроз, так как кожа и слизистые оболочки приобретают бурую окраску, становятся дряблыми и атрофичными, большие и малые половые губы сглаживаются и сморщиваются, а преддверие влагалища сужается. При эритематозной (атрофической) разновидности хронического кандидоза гениталий выделения из влагалища и налет отсутствуют, а на слизистой оболочке преддверия и стенок влагалища определяются пятна утонченного гиперемированного или слегка синюшного эпителия. Наряду с поражением половых органов может обнаруживаться кандидный стоматит, кандидоз кишечника, кандидная ангина.

Лабораторная диагностика

Лабораторная диагностика кандидного вульвовагинита требует проведения прямой микроскопии свежего материала, взятого преимущественно с передней стенки влагалища. Для микроскопии используют как неокрашенные нативные препараты, приготовленные в капле физиологического раствора, так и мазки, окрашенные по Граму, Романовскому или метиленовым синим. Обращают внимание на наличие псевдомицелия и дрожжевых клеток, количество лейкоцитов, состав ассоциантов. Следует, однако, помнить, что обнаружение вегетирующих форм (почкующихся клеток и псевдомицелия) позволяет определить количество грибов, но не дает информации о патогенных свойствах и активности инфекционного процесса. С другой стороны, отсутствие псевдомицелия не всегда является критерием исключения кандидоза, так как последний мог быть вызван другими видами Candida. Положительные результаты микроскопии соответствуют превышению содержания колониеобразующих единиц (КОЕ) грибов более 10³ в 1 мл материала. Отсутствие клинических проявлений при выделении более 10⁴ КОЕ/мл грибов должно расцениваться, как бессимптомное кандидоносительство. При наличии клинической картины, подкрепленной положительной микроскопией мазка, кандидное поражение гениталий не вызывает сомнений. Культуральный метод диагностики (как и метод ПЦР) не относится к высокоспецифичным и стандартным методам диагностики кандидного вульвовагинита. Однако только с помощью этих методов реальны идентификация рода и вида грибов и адекватный последующий выбор системного антимикотического лечебного воздействия.

Лечение

Для лечения детей с кандидным вульвовагинитом применяется принцип обязательной ликвидации (эрадикации) возбудителя. Следует помнить, что в первую очередь необходимо создать условия, губительные для жизни клетки гриба рода Candida, и лишь затем устранить расстройства вагинального микроценоза и заниматься коррекцией фоновых состояний и заболеваний. Более того, учитывая легкую колонизацию Candida, важно понимать, что полное уничтожение клеток грибов in vivo невозможно. Ожидаемым результатом лечения является удаление возбудителя в целях устранения основных клинических проявлений, либо в целях блокады размножения грибов на время действия одного из факторов, предрасполагающих к развитию кандидного поражения слизистых оболочек (профилактика).

Для предотвращения колонизации слизистых оболочек полости рта, кишечника и влагалища используются так называемые местные формы. Обычно используют пероральные полиеновые антибиотики (нистатин, амфотерицин В, натамицин, леворин). Эти препараты не обладают системным действием, а лишь санируют кишечную трубку, поскольку их абсорбция в кишечнике минимальна. Для защиты от кишечной гиперколонизации грибами рода Candida хороший эффект обеспечивается пероральным приемом препаратов имидазолового ряда (клотримазол, кетоконазол, миконазол). Интересно отметить, что использование эубиотиков для коррекции кишечного дисбиоза при вагинальном кандидозе не получило явного научного подтверждения, хотя до сих пор активно рекомендуется педиатрами и детскими гинекологами. Превентивная санация влагалища возможна с помощью вагинальных таблеток, свечей, гелей, растворов и мазей, содержащих любые противогрибковые вещества. Вместе с тем следует учесть, что у больных с длительно действующими и выраженными предрасполагающими факторами кандидоза полиеновые антибиотики и местные формы мало эффективны. Лучшими средствами профилактики для таких больных являются противогрибковые препараты триазолового ряда, в частности, итраконазол и флуконазол (Микосист и др.).

Механизм действия Микосиста обусловлен ингибированием синтеза эргостерола, входящего в ссостав клеточной мембраны грибов. Препарат оказывает высоко специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450. Лечение Микосистом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований, в дальнейшем необходима коррекция дозы. Микосист у лиц детского и подроссткового возраста назначают в дозе, не превышающей суточную дозу для взрослых.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о высокой эффективности (до 99%) однократного приема флуконазола у больных с неизмененным иммунитетом.

Большинство случаев острого и выраженного грибкового вульвовагинита у детей и подростков поддается лечению местными антимикотическими средствами и антисептиками. Преимуществом локально применяемых средств являются системная безопасность, высокие концентрации препаратов в очаге поражения, быстрое исчезновение мучительных симптомов заболевания, меньшая вероятность развития резистентности Candida. Местные препараты более разнообразны по составу, чем системные антимикотики, так как многие из них из–за системной токсичности годятся только для локального применения. По источнику получения все противогрибковые препараты распределяются на продукты жизнедеятельности микроорганизмов и синтезированные химические вещества.

Для местного лечения кандидного вульвовагинита у девочек можно использовать суппозитории с полиеновыми антибиотиками (нистатином, леворином, натамицином) и препараты азолового ряда (клотримазол и пр.), которые детский гинеколог или обученная им медицинская сестра ежедневно вводят во влагалище.

Перед первым введением свечей или вагинальных таблеток желательно орошение влагалища через катетер раствором питьевой соды и борной кислоты, антисептиками с фунгистатическим действием (раствор октенисепта, 2% раствор тетрабората натрия, раствор мирамистина, водные растворы анилиновых красителей). Длительное применение местных антисептиков чаще всего оказывается низкоэффективным, так как эффект применения заканчивается вскоре после их отмены.

Продолжительность лечения должна составлять 6 дней для натамицина и клотримазола и, как минимум, 10 дней для нистатина, леворина и миконазола, что не всегда приемлемо для амбулаторного ведения маленьких девочек. Поэтому в настоящее время все чаще для локального лечения кандидного вульвовагинита у детей используются суппозитории с эконазолом, которые вводят глубоко во влагалище по 1 свече на ночь в течение 3 дней. Гино–травоген и гино–трозид, несмотря на пролонгированное (до 1 недели) их действие после однократного введения 1 свечи, оказались менее популярными у детских гинекологов, что, возможно, обусловлено настороженностью по отношению к отмеченным в аннотации аллергическим реакциям и высокой стоимостью препаратов. Применение кетоконазола (низорала) у детей ограничено из–за выраженных его побочных эффектов. У больных с вульвовагинитами и выраженным поражением кожи наружных половых органов антибиотики–антимикотики можно вводить не только глубоко во влагалище, но и наносить в виде гелей и мазей на вульву, область наружного отверстия уретры и промежность.

При наличии ассоциации патогенных грибов рода Candida с другими урогенитальными инфекциями целесообразно применение комбинированных препаратов, одновременно содержащих антимикотик и другие противомикробные средства. В практике детского гинеколога имеет смысл более широко применять для устранения смешанной инфекции нижних половых путей макмирор–комплекс (нитрофурантел и нистатин), тержинан (тернидазол с неомицином, нистатином и преднизолоном), полижинакс (неомицин, нистатин и полимиксин), клион–Д (метронидазол и миконазола нитрат). Использование комбинированных местных препаратов в ряде случаев позволяет избежать назначения пероральных антибиотиков, способствующих усугублению вагинального кандидоза.

Важно учесть, что большинство производных азолов для местного применения не рекомендуется использовать у юных женщин, желающих сохранить беременность. При необходимости разрешается их применение в первом триместре гестационного процесса. Кроме того, следует помнить, что назначение имидазольных производных совместно с антибиотиками полиенового ряда обусловливает взаимное ослабление эффектов.

У девочек с хроническим, рецидивирующим, осложненным или персистирующим течением поверхностного кандидоза, в том числе и кандидного вульвовагинита, более целесообразно сочетанное применение системных и местных форм антимикотиков одного ряда, либо параллельный прием местных антисептиков и фунгистатиков с системными противогрибковыми препаратами. Преимуществом последних является удобство назначения, минимизация продолжительности лечения, а также возможность высокоэффективного воздействия на возбудитель при любой локализации.

В ряду системных антимикотиков особое место занимают триазольные соединения, из которых в России наиболее распространен флуконазол (Микосист и др.). Флуконазол считается препаратом выбора благодаря его высокой селективной активности против Candida albicans, особенностям фармакокинетики и удобству применения. Поскольку триазольные соединения хорошо всасываются, следует отдавать предпочтение пероральному введению препарата. Парентеральное введение допустимо при невозможности принятия лекарства через рот. При неосложненном вульвовагините кандидной этиологии достаточно употребить препарат однократно, а у больных с торпидным или тяжелым течением заболевания продолжительность лечения зависит от видовой принадлежности гриба в семействе Candida и от глубины поражения. Детская доза препарата при кандидозе кожи и влагалища составляет 2 мг/кг массы тела ребенка, тогда как у детей старше 12 лет должна применяться стандартная суточная доза, равная 50 или 150 мг флуконазола. Общей рекомендацией по лечению осложненных форм генитального кандидоза является увеличение продолжительности приема препарата в стандартных дозах до 10–14 дней.

Следует помнить, что самой распространенной причиной неудачного лечения кандидного вульвовагинита является невыполнение рекомендаций врача и предшествовавшее обращению к врачу бессистемное самолечение местными антисепиками и антимикотиками. Положение осложнилось проникновением на фармакопейный рынок России некачественных дженериков, а иногда и вовсе поддельных препаратов. Наряду с этим, нередкой ошибкой врачебного этапа ведения больных детей становится игнорирование бактериологического исследования посева содержимого влагалища в целях видовой идентификации возбудителя и определения чувствительности его к основным противомикотическим препаратам. Борьба с рецидивами вульвовагинитов грибковой этиологии должна включать обязательную коррекцию фоновых и предрасполагающих состояний. В этой связи представляет интерес использование иммуномодулятора Гепон, обладающего интерферон–индуцирующей активностью и способностью быстро устранять самые характерные клинические проявления кандидного вульвовагинита (зуд, болезненность, покраснение воспаленной ткани значительно уменьшались уже ко 2 суткам применения препарата). Предположительно гепон угнетает выработку клетками грибов протеиназ, являющихся одним из ведущих компонентов воспаления. Согласно данным Перламутрова Ю.Н. и его коллег (2001), Тищенко А.Л. с соавторами (2001), трехкратное орошение 5 мл 0,04% раствора гепона (разовая доза 2 мг) слизистых оболочек влагалища и кожи промежности с интервалом в 2–3 дня не только оказывало выраженное клиническое противовоспалительное действие, но и позволило достичь клинико–этиологического излечения у 84% больных генитальным кандидозом.