Механизмы секреции соляной кислоты

Старое правило Шварца «нет кислоты – нет язвы» до сих пор можно считать верным для большинства случаев язвенной болезни 12–перстной кишки и поражений пищевода при ГЭРБ, для язвенной болезни желудка это правило не является обязательным. Базальная секреция соляной кислоты – циркадный процесс с наименьшим уровнем секреции утром и максимальным ночью. Секреция соляной кислоты в желудке подчиняется холинергической регуляции через блуждающий нерв и гистаминергической – через локально выделяющийся гистамин. Основными стимуляторами секреции кислоты в желудке являются гистамин, гастрин и ацетилхолин. Гистамин, выделяющийся в основном из энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка, стимулирует секрецию кислоты через Н₂–рецепторы, связанные с циклической АМФ (цАМФ). Гастрин и ацетилхолин активизируют специфические рецепторы, связанные с системой кальций/протеинкиназа С.

Важнейшим физиологическим стимулятором секреции кислоты является пища. Процесс пищевой стимуляции секреции кислоты делится на три фазы: сложнорефлекторную, желудочную и кишечную. Сложнорефлекторная (цефалическая фаза) связана с видом, запахом и вкусом пищи. Под действием этих факторов происходит холинергическая стимуляция секреции кислоты в желудке через n.vagus. Как только пища попадает в желудок, начинается желудочная фаза секреции: растяжение стенок желудка, сдвиг рН в щелочную сторону под действием буферных свойств пищи, некоторые вещества (аминокислоты и амины) стимулируют синтез и секрецию гастрина, который в свою очередь, стимулирует секрецию кислоты. При поступлении пищи в кишечник начинается заключительная фаза стимуляции секреции соляной кислоты. При этом из гормон–продуцирующих клеток слизистой тонкой кишки высвобождаются вещества, которые как стимулируют, так и угнетают синтез соляной кислоты. Тонкая система медиаторов, регулирующих эту фазу, пока до конца не изучена. Как и в большинстве других биологических систем, здесь имеется несколько ингибирующих механизмов, активизирующихся в процессе желудочной секреции и обеспечивающих общий баланс секреторного процесса. Как стимуляторы, так и ингибиторы процесса секреции кислоты в желудке действуют через специфические рецепторы, находящиеся на париетальных клетках.

Образование и секреция соляной кислоты происходят в париетальных клетках желудочного эпителия, преимущественно локализованных в железах слизистой оболочки дна желудка. В этих клетках в апикальной мембране расположен фермент Н⁺ /К⁺ –АТФ–аза, с помощью которого происходит эквивалентный обмен внутриклеточных ионов Н⁺ на внеклеточные ионы К⁺ . Оба иона переносятся против градиента концентраций путем активного транспорта. Источником энергии для активного транспорта протонов из париетальной клетки служит молекула АТФ, при гидролизе которой выделяется энергия. Одновременно с протонами водорода в просвет желудка переносятся ионы хлора. Перенос ионов хлора также осуществляется путем активного транспорта против градиента концентрации и электрического градиента. Входящие в клетку ионы К⁺ покидают ее по градиенту концентрации вместе с ионами Cl– по каналам, расположенным также в апикальной мембране париетальных клеток. Протоны Н⁺ образуются в эквивалентных количествах с НСО₃– при диссоциации Н₂СО₃ под действием карбангидразы и в очень небольшом количестве при диссоциации Н₂О. Ионы НСО₃– пассивно перемещаются по градиенту концентрации в кровь в обмен на Cl–.

Н⁺ /К⁺ –АТФ–аза состоит из двух субъединиц, альфа– и бетта. Альфа– субъединица представляет собой полипептидную цепь длиной около 1000 аминокислот, которая несколько раз пересекает мембрану клетки, формируя ионный канал [2]. На цитоплазматической части полипептидной цепи расположен каталитический центр. Бета–субъединица является гликопротеином, не участвующим непосредственно в процессе транспорта. Эта субъединица играет важную роль в доставке вновь синтезированной субъединицы к мембране [3].

В течение десяти минут после стимуляции париетальной клетки в ней происходят определенные морфологические изменения. Тубуловезикулярные структуры, расположенные в цитоплазме и содержащие Н⁺ /К⁺ –АТФ–азу, встраиваются в мембрану клетки. При этом диаметр микроворсинок увеличивается почти в 4–6 раз, что увеличивает поверхность клетки. При отсутствии стимуляции, вызываемой гистамином, гастрином и ацетилхолином, протонный насос вместе с участком мембраны, в которую он встроен, подвергается эндоцитозу [3].

Многие факторы ингибируют секрецию соляной кислоты, наиболее важными среди них являются простагландины и соматостатин.

Строение и механизм действия ингибиторов протонной помпы

Первым ингибитором протонного насоса был открыт омепразол. В дальнейшем были синтезированы лансопразол, пантопразол и рабепразол (Париет). В последнее время был синтезирован эзомепразол, который является оптическим S – изомером омепразола. Ингибиторы протоновой помпы являются замещенными производными бензимидазола. Являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в канальцах париетальных клеток, где происходит их превращение в тетрациклический сульфенамид [4]. Сульфенамид ковалентно с помощью дисульфидных связей связывается с цистеиновыми группами протоновой помпы, что приводит к ингибированию фермента и угнетению секреции кислоты.

При пероральном введении ингибиторы протонного насоса должны быть защищены от воздействия кислоты желудка, так как они не устойчивы в кислой среде. Поэтому капсулы, содержащие ингибиторы протоновой помпы, покрыты оболочкой, растворяющейся в щелочной среде. Минуя желудок, они быстро всасываются в кишечнике в щелочной среде и перераспределяются между органами и тканями. Являясь слабыми основаниями, ингибиторы протонного насоса лучше накапливаются там, где значения рН наиболее низкие. В канальцах париетальных клеток рН может достигать значений 1,0–0,8. Этот факт в значительной степени обеспечивает селективное накопление препаратов. Концентрация бензимидазолов в секреторных канальцах париетальных клеток почти в 1000 раз больше, чем в крови [3]. Образующийся сульфенамид плохо проходит через мембраны, поскольку является катионом. Это обеспечивает селективное накопление активной формы ингибитора протонного насоса в секреторных канальцах париетальных клеток. Производные сульфенамида взаимодействуют с Н⁺ /К⁺ –АТФ–азой с различной скоростью, которая коррелирует со скоростью их превращения в сульфенамид и зависит от рН: рабепразол > омепразол (эзомепразол) = лансопразол > пантопразол. При рН равной 5,0 пантопразол наиболее химически стабилен и слабее всего активируется, тогда как рабепразол наименее стабилен и обладает наибольшей эффективностью [5]. В связи с этим при рН равной 5,0 все ингибиторы протонного насоса практически перестают быть активными кроме рабепразола (Париета), который продолжает оказывать антисекреторное действие [3]. При рН равной 4,0 все ингибиторы протоновой помпы активны, однако рабепразол будет наиболее эффективным. При рН– 3,0 ингибирование обеспечивается всеми лекарствами, хотя наименее эффективен пантопразол.

Биодоступность омепразола составляет 35%–40% после первого приема и 65% после повторных приемов [6,7]. Биодоступность рабепразола не изменяется после первого и повторных приемов и составляет 52% [8]. Ланзопразол также обладает постоянной высокой биодоступностью около 80–91% при применении в средней терапевтической дозе, при приеме менее 20 мг наблюдается снижение биодоступности [9]. Биодоступность эзомепразола после первого приема составляет 64% после первого приема и 89% после повторного приема [10]. Прием пищи и антацидов не влияет на биодоступность этих препаратов. Пантопразол, лансопразол и рабепразол имеют прямую зависимость между принятой дозой и концентрацией препаратов в крови. Максимальная концентрация рабепразола в плазме крови при пероральном применении в дозе 20 мг достигается через 3,45–3,7 часов и составляет 347–427нмоль/л. Пик концентрации эзомепразола при применении в дозе 20 мг достигается к 3 часу и составляет 500 нмоль/л [10,11].

Все ингибиторы протоновой помпы более чем на 95% связываются с белками плазмы. Метаболизм ингибиторов протоновой помпы происходит главным образом в печени при участии CYP 2C19 и CYP 3A4, изоферментов цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма. Исключение составляет рабепразол (Париет), метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP 2C19 и CYP 3A4, с чем связана, по–видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения, а также его наименьшее взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися через систему цитохрома Р450 и наименьшую зависимость от полиморфизма гена кодирующего изоформу 2C19 по сравнению с другими ингибиторами. Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП. С этим связано нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола [12]. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ингибиторов протонного насоса у пациентов [13].

Лекарственное взаимодействие

Омепразол и его стереоизомер эзомепразол может несколько замедлять выведение лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью системы цитохрома Р 450 (диазепама, варфарина, фенитоина). Абсорбция кетаконазола и итраконазола может снижаться при совместном приеме с омепрозолом и эзомепразолом. Метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина и других препаратов не нарушается. При применении рабепразола может снижаться всасывание кетоконазола и возрастать всасывание дигоксина. Лансопразол повышает клиренс теофиллина при пероральном приеме.

Побочные эффекты

Побочные эффекты от применения ингибиторов протонного насоса можно условно разделить на две группы: побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии, и возникающие при длительном приеме данных препаратов.

Профиль безопасности ингибиторов протонного насоса при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль (2–3%), утомляемость (2%), головокружение (1%), и со стороны желудочно–кишечного тракта (диарея у 2% больных или запоры у 1% пациентов). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описана возможность возникновения нарушений зрения и слуха.

Длительное (особенно в течение нескольких лет) непрерывное применение блокаторов протонного насоса группы омепразола, лансопразола и пантопразола приводит к гиперплазии энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка, прогрессируют явления атрофического гастрита, но не повышается риск малигнезации [14,15]. Риск развития узелковой гиперплазии ECL–клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает 500 пг/мл. Нужно отметить, что эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз блокаторов протонного насоса (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола). При длительном применении больших доз отмечено снижение уровня всасывания витамина В₁₂. На практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз блокаторов протонного насоса имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера–Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эрозивно–язвенного эзофагита. Эти препараты имеют хороший профиль безопасности.

Применение ингибиторов протонного насоса при различных кислотозависимых заболеваниях

Рефлюкс–эзофагит

Гастро–эзофагальный рефлюкс (ГЭР) означает непроизвольное затекание или заброс желудочного, либо желудочно–кишечного содержимого в пищевод, при длительной экспозиции которого возникает воспаление слизистой пищевода. Кроме того, в пищевод попадает несвойственная для него микробная флора, которая может также вызвать воспаление слизистых оболочек. Главной целью в лечении ГЭРБ является уменьшение воздействия кислого желудочного содержимого на слизистую пищевода. Для успешного лечения эзофагита необходимо поддерживать рН желудочного сока выше 4. В соответствии с решениями согласительного совещания, посвященного оптимизации лечения больных гастроэзофагальной рефлюксной болезнью (Нью Хавен, 1997), наиболее эффективными препаратами при лечении различных форм рефлюкс–эзофагита признаны ингибиторы протонной помпы. Результаты многочисленных исследований показали, что применение блокаторов протонного насоса при лечении гастроэзофагальной рефлюксной болезни оказывается значительно эффективнее, чем использование Н₂–блокаторов, и позволяет в течение 8–12 недель лечения достичь полного заживления эрозий слизистой оболочки пищевода у 80–90% больных. Поддерживающий прием этих препаратов дает возможность значительно снизить частоту рецидивов заболевания.

В проведенных исследованиях были показаны эффективность и безопасность применения ингибиторов протонной помпы у детей при различных кислото–зависимых состояниях [16,17,18]. Период применения колебался от 14 дней до 36 месяцев. Случаи побочных эффектов были единичными на фоне общего ярко выраженного положительного эффекта [16]. В проведенных исследованиях у пациентов с ГЭРБ была достоверно показана более высокая эффективность применения рабепразола по сравнению с омепразолом и эзомепразолом [19,33]. Это, по–видимому, связано с более быстрым наступлением стойкого 24–часового антисекреторного эффекта при применении рабепразола.

Язвенная болезнь

Многоцентровые и мета–аналитические исследования показали более высокую эффективность блокаторов протонного насоса при лечении обострений язвенной болезни по сравнению с антагонистами Н₂–рецепторов гистамина [20]. При проведении курсового лечения обострений язвенной болезни в течение 2 недель клиническая ремиссия (т.е. исчезновение болей и диспепсических расстройств) достигается на фоне применения блокаторов протонного насоса у 72% больных с язвами двенадцатиперстной кишки и у 66% больных с язвами желудка. Почти у 70% пациентов в эти же сроки происходит и рубцевание язвенного дефекта двенадцатиперстной кишки. Через 4 недели лечения заживление дуоденальных язв происходит уже у 90–100% пациентов [21]. Частота рубцевания язв желудка через 4 и 8 недель лечения блокаторами протонного насоса составляет в среднем соответственно 73% и 91%. При использовании 20 мг рабепразола (Париета) в качестве монотерапии, ежедневно в течение 4 недель при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у 79–98% больных наблюдалась полная регенерация слизистой оболочки, у 92% больных купировался болевой синдром с первого дня приема. Применение 20–40 мг/сут рабепразола в течение 6 недель при дуоденальных язвах и в течение 8 нед при язве желудка приводит к рубцеванию язв почти в 100% случаев [10].

Заживление язв 12–перстной кишки при лечении ранитидином (300 мг в день) после 2 недель лечения составляет около 61%, после 4 недель лечения 86% [22]. При проведении мета–анализа клинических испытаний было показано, что преимущество ингибиторов протонной помпы сохраняется и при лечении язв желудка [23].

Гастродуоденальные эрозии и язвы, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП–гастропатии)

Ингибиторы протоновой помпы являются эффективными препаратами при лечении НПВП–гастропатий. Согласно результатам многоцентровых исследований, эффективность применения блокаторов протонного насоса при невозможности отмены НПВП превышает таковую при использовании антагонистов Н₂–рецепторов и приблизительно равно эффективности синтетических простагландинов (мизопростола). Эффективность противорецидивной терапии выше у ингибиторов протонного насоса [24]. При лечении НПВП–гастропатии блокаторы протонного насоса применяются в стандартных дозах, а при осложненном течении заболевания (например, при язвенном кровотечении) – в удвоенных.

Блокаторы протонного насоса – обязательный компонент различных схем эрадикационной антихеликобактерной терапии

Ингибиторы протоновой помпы применяются во всех схемах эрадикационной терапии. Это обусловлено тем, что в условиях пониженной кислотности желудочного сока повышается активность антибактериальных препаратов, ухудшается среда для жизнедеятельности H. Pylori. Кроме того, сами ингибиторы протонной помпы обладают антибактериальной активностью in vitro. Рабепразол превосходит другие ингибиторы протонного насоса по антигеликобактерной активности in vitro [25]. ИПП входят в состав тройной или четверной схемы антигеликобактерной терапии, которая длится в течение 7 дней. Наиболее часто в настоящее время рекомендуются следующие режимы антигеликобактерной терапии: ИПП (в стандартной дозе 2 р/д) + амоксициллин 1 г х 2 р/д + кларитромицин 500 мг х 2 р/д [26,27,28]. В случае отсутствия успеха лечения назначается квадритерапия: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день [29]. Российская гасроэнтерологическая ассоциация в схемах в качестве ИПП рекомендует применять рабепразол (Париет), т.к. его надежный антисекреторный эффект наступает уже с первого дня лечения [35] и обеспечивает высокую (до 98–100%) частоту эрадикации [36]. В проведенных исследованиях по сравнению антисекреторной активности у больных язвенной болезни рабепразола (Париет), эзомепразола и омепразола было показано, что более быстрым, выраженным и продолжительным контролем секреции обладает рабепразол [29]. По–видимому это и является причиной высокой эффективности лечения при включении рабепразола в эрадикационные схемы.

В педиатрической практике используются меньшие дозировки препаратов. Соответственно: омепразол 0,5 мг/кг, амоксициллин 25 мг/кг на разовый прием (до – 1 г/сут), кларитромицин 7,5 мг/кг в сут (до 500 мг/сут). Из ингибиторов протоновой помпы только омепразол и рабепразол (Париет) выпускаются в половинной дозировке 1 таблетка – 10 мг, что облегчает использование этих препаратов в педиатрии.

Из рекомендаций Маастрихтского (2000 г.) соглашения исключена схема лечения: ингибитор протонного насоса +амоксициллин +метронидазол .

При неэффективности курса тройной терапии целесообразно при выборе последующего лечения учитывать чувствительность Н. pylori к различным антибактериальным препаратам (при этом может быть и повторно назначена тройная терапия).

Функциональная и неязвенная органическая диспепсия

Блокаторы протонного насоса применяют при лечении рефлюксо– и язвенно–подобного варианта функциональной диспепсии. Как правило, наблюдается уменьшение боли, диспепсических симптомов и улучшение качества жизни больных [30,31]. Высокая скорость взаимодействия с протонной помпой рабепразола (Париета), по сравнению с другими ИПП, его постоянная биодоступность, а также его способность обеспечивать стойкий 24–часовой антисекреторный эффект и удобная форма выпуска (1 таблетка – 10мг) делает рабепразол (Париет) препаратом выбора при лечении кислотозависимых состояний у детей.