| Хронические воспалительные заболевания желудочно–кишечного тракта в настоящее время занимают одно из ведущих мест в патологии органов пищеварения у детей. Особое значение придается воспалительным заболеваниям толстой кишки
(ВЗТК), частота возникновения которых во всем мире неуклонно
возрастает. Длительное течение с частыми, а в ряде случаев фатальными
рецидивами, развитие местных и системных осложнений – все это побуждает к
тщательному изучению патогенеза заболевания в поисках новых подходов к лечению ВЗТК.
В последние десятилетия заболеваемость неспецифическим язвенным
колитом (НЯК) составила 5–10 случаев в год на 100 тыс. населения, при
болезни Крона (БК) – 1–6 случаев в год на 100 тыс. населения [4].
Показатели распространенности в России, в Московской области
соответствуют среднеевропейским данным, но значительно ниже, чем в
Скандинавских странах, Америке, Израиле и Англии. Для НЯК
распространенность 19,3 на 100 тыс., заболеваемость 1,2 на 100 тыс.
человек в год. Для БК распространенность 3,0 на 100 тыс., заболеваемость
0,2 на 100 тыс. человек в год [4]. То, что наибольшая частота отмечена в
высокоразвитых станах, обусловлено не только социальными и
экономическими факторами, но также генетическими и иммунологическими
особенностями больных, определяющими предрасположенность к ВЗТК.
Эти факторы являются основополагающими в иммунопатогенетической
теории происхождения ВЗТК. Вирусная и/или бактериальная теории обьясняют
лишь острое начало болезни, а хронизация процесса обусловлена как
генетической предрасположенностью, так и особенностями иммунного ответа,
которые также генетически детерминированы.
Необходимо отметить, что ВЗТК в настоящее время относят к болезням с
генетически гетерогенной комплексной предрасположенностью [2]. Выявлено
более 15 предположительных генов–кандидатов из 2–х групп
(иммуноспецифические и иммунорегуляторные), обусловливающих
наследственную предрасположенность. С наибольшей вероятностью
предрасположенность детерминируется несколькими генами, определяющими характер иммунологических и воспалительных реакций
На основании результатов многочисленных исследований можно сделать вывод
о том, что самой вероятной локализацией генов, связанных с развитием
ВЗТК, являются хромосомы 3, 7, 12 и 16 [7].
В настоящее время большое внимание уделяется изучению особенностей функции Т– и В– лимфоцитов, а также цитокинам – медиаторам воспаления. Активно изучается роль интерлейкинов (IL), интерферонов (IFN), фактора некроза опухолей-a (TNF-a), макрофагов и аутоантител к белкам слизистой оболочки толстой кишки и к аутомикрофлоре.
Выявлены особенности их нарушений при БК и НЯК, но по–прежнему остается
неясно, возникают ли эти изменения первично или вторично. Для понимания
многих сторон патогенеза были бы очень важны исследования, выполненные в доклиническую стадию ВЗТК, а также у родственников первой степени родства.
Среди медиаторов воспаления особая роль принадлежит цитокинам,
которые представляют собой группу полипептидных молекул с массой от 5
до 50 кДа, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций
организма. На уровне организма цитокины осуществляют
связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими
системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных
реакций [5].
Интерлейкин–1 (IL–1) – иммунорегуляторный медиатор, выделяемый при
воспалительных реакциях, тканевых поражения и инфекциях
(провоспалительный цитокин). IL–1 играет важную роль в активации
Т–клеток при их взаимодействии с антигеном. Известны 2 типа IL–1: IL–1a, и IL–1b, продукты двух различных генных локусов, расположенных на хромосоме 2 человека. IL–1a
остается внутри клетки или может находиться в мембранной форме, в
незначительном количестве появляется во внеклеточном пространстве. Роль
мембранной формы IL–1a – передача активирующих сигналов от макрофага Т–лимфоцитам и другим клеткам при межклеточном контакте. IL–1a – основной медиатор короткодистантного действия. IL–1b в отличие от IL–1a
активно секретируется клетками, действуя как системно, так и локально.
На сегодняшний день известно, что IL–1 является одним из основных
медиаторов воспалительных реакций, стимулирует пролиферацию Т–клеток,
увеличивает на Т–клетках экспрессию рецептора IL–2 и выработку ими IL–2.
IL–2 вместе с антигеном индуцирует активацию и адгезию нейтрофилов,
стимулирует образование других цитокинов (IL–2, IL–3, IL–6 и др.)
активированными Т–клетками и фибробластами, стимулирует пролиферацию
фибробластов и эндотелиальных клеток. Системно IL–1 действует
синергически с TNF-a и IL–6. При повышении
концетрации в крови IL–1 воздействует на клетки гипоталамуса и вызывает
повышение температуры тела, лихорадку, сонливость, снижение аппетита, а
также стимулирует клетки печени к продукции белков острой фазы (СRP,
амилоида А, a–2 макроглобулина и фибриногена).
IL–4 (хромосома 5). Ингибирует активацию макрофагов и блокирует многие эффекты, стимулированные IFN–g,
такие как продукция IL–1, окиси азота и простагландинов, играет важную
роль в противовоспалительных реакциях, оказывает иммуносупрессивное
действие. IL–6 (хромосома 7), один из основных провоспалительных
цитокинов, является главным индуктором конечного этапа дифференцировки
В–клеток и макрофагов, мощным стимулятором продукции белков острой фазы
клетками печени. Одна из основных функций IL–6 – стимуляция продукции
антител in vivo и in vitro. IL–8 (хромосома 4). Относится к
хемокинам – медиаторам, вызывающим направленную миграцию (хемотаксис)
лейкоцитов в очаг воспаления. Основная функция IL–10 – угнетение
выработки цитокинов Т–хелперами первого типа (TNF–b, IFN–g) и активированными макрофагами (TNF-a, IL–1, IL–12).
В настоящее время признано, что типы иммунного ответа связаны с одним
из вариантов активации лимфоцитов с преимущественным участием клонов
Т–лимфоцитов хелперов первого типа (Тh1) или второго типа (Тh2). Продукты Тh1 и Тh2
негативно влияют на активацию противоположных клонов. Избыточная
активация какого–то из типов Тh–клонов может направить иммунный ответ по
одному из вариантов развития. Хроническая несбалансированность
активации Тh–клонов приводит к развитию иммунопатологических состояний
[5].
Изменения цитокинов при ВЗТК могут изучаться различными способами – с определением их уровня в крови или in situ.
Уровень IL–1 повышается при всех воспалительных заболеваниях
кишечника. Различия между НЯК и БК заключаются в повышении экспрессии
IL–2. Если при НЯК обнаруживается сниженный или нормальный уровень IL–2,
то при БК выявляется его повышенный уровень. Содержание IL–4
увеличивается при НЯК, тогда как при БК оно остается нормальным или даже
снижается. Уровень IL–6, опосредующего острофазовые реакции, также
повышается при всех формах воспаления [1].
Полученные данные, касающиеся профиля цитокинов, позволили высказать
предположение о том, что две основные формы хронических ВЗТК
характеризуются различной активацией и экспрессией цитокинов.
Результаты исследований свидетельствуют о том, что наблюдаемый у
больных НЯК профиль цитокинов в большей мере соответствует профилю Тh2, тогда как для больных с БК более характерным следует считать профиль Тh1 [6]. Привлекательность этой гипотезы о роли Тh1 и Тh2
– профилей состоит еще и в том, что применение цитокинов может изменить
иммунный ответ в ту или иную сторону и привести к ремиссии с
восстановлением баланса цитокинов. Это может подтверждаться, в
частности, применением IL–10 [8].
Дальнейшие исследования должны показать, является ли цитокиновый
ответ вторичным феноменом в ответ на раздражение или же, наоборот,
экспрессия соответствующих цитокинов определяет реактивность организма с
развитием последующих клинических проявлений.
Изучение уровня цитокинов при ВЗТК у детей до
настоящего времени не проводилось. Настоящая работа является первой
частью научного исследования, посвященного изучению цитокинового статуса
при ВЗТК у детей.
Целью настоящей работы стало изучение гуморальной активности макрофагов с определением уровней (IL–1a, IL–8) в крови у детей с НЯК и БК, а также их динамика на фоне проводимой терапии.
С 2000 по 2002 год в отделении гастроэнтерологии Российской детской
клинической больницы было обследовано 34 ребенка с НЯК и 19 детей с БК в
возрасте от 4 до 16 лет. Диагноз верифицировали анамнестически,
эндоскопически и морфологически.
Исследование уровней провоспалительных цитокинов IL–1a, IL–8 проводилось методом иммуноферментного анализа (ELISA). Для определения концентрации IL–1a,
IL–8 использовали тест–системы производства ООО «Цитокин» (г.
Санкт–Петербург, Россия). Анализ проводили в лаборатории
иммунофармакологии Государственного научного центра – НИИ особо чистых
биопрепаратов (руководитель лаборатории д.м.н., проф. А.С. Симбирцев).
Результаты, полученные в ходе исследования, выявили значительное повышение уровней IL–1a,
IL–8 в период обострения, выраженное в большей степени у детей с НЯК,
чем у детей с БК. Вне обострения уровни провоспалительных цитокинов
снижаются, однако не достигают нормы.
При НЯК уровни IL–1a, IL–8 были повышены в
периоде обострения у 76,2% и у 90% детей, а в период ремиссии – у 69,2% и
92,3% соответственно. При БК уровни IL–1a, IL–8 повышены в периоде обострения у 73,3% и у 86,6% детей, а в период ремиссии – у 50% и у 75% соответственно.
В зависимости от тяжести заболевания дети получали
терапию аминосалицилатами или глюкокортикоидами. Характер терапии
значительно влиял на динамику уровня цитокинов. На фоне терапии
аминосалицилатами уровни провоспалительных цитокинов в группе детей с
НЯК и БК значительно превышали таковые в контрольной группе. При этом
более высокие показатели наблюдались в группе детей с НЯК. При НЯК на
фоне терапии аминосалицилатами IL–1a, IL–8
повышены у 82,4% и у 100% детей соответственно, в то время как при
терапии глюкокортикоидами – у 60% детей для обоих цитокинов. При БК IL–1a,
IL–8 повышены на фоне терапии аминосалицилатами у всех детей, а при
терапии глюкокортикоидами у 55,5% и у 77,7% детей соответственно.
Таким образом, результаты настоящего исследования указывают на
значительное вовлечение в патогенетический процесс макрофагального звена
иммунной системы у большинства детей с НЯК и БК. Полученные в настоящем
исследовании данные принципиально не отличаются от данных, полученных
при обследовании взрослых пациентов. Различия уровней IL–1a
и IL–8 у пациентов с НЯК и БК носят количественный, но не качественный
характер, что позволяет предположить неспецифический характер данных
изменений, обусловленный течением хронического воспалительного процесса.
Следовательно, данные показатели не имеют диагностического значения. Результаты динамического изучения уроней IL–1a
и IL–8 обосновывают более высокую эффективность терапии
глюкокортикоидными препаратами по сравнению с терапией аминосалицилами.
Представленные данные являются результатом первого этапа исследования
цитокинового статуса детей с ВЗТК. Требуется дальнейшее изучение
проблемы с учетом показателей других провоспалительных и
противовоспалительных цитокинов.
|
