Главная » 2013»Октябрь»29 » Атопический дерматит у детей: клинико–патогенетические варианты и современные возможности топической иммуномодулирующей терапии
15:47
Атопический дерматит у детей: клинико–патогенетические варианты и современные возможности топической иммуномодулирующей терапии
Атопический дерматит – одна из наиболее частых и тяжелых форм аллергического поражения кожи. В основе атопическогодерматита
лежит особенность дифференцировки Т–лимфоцитов–хелперов (Тх) с
изменением цитокинового профиля и развитием хронического IgE–зависимого
воспаления кожи [1–4, 6–9, 15–17]. Схематично начальные этапы патогенеза
атопическогодерматита представлены
на рисунке 1. Поступление в организм ребенка с наследственной
предрасположенностью к атопии причинно–значимых антигенов (аллергенов)
сопровождается преимущественным созреванием субпопуляции
Т–лимфоцитов–хелперов 2 типа (Тх2) и изменением нормальных соотношений
Тх1/Тх2 [15]. В результате этого увеличивается концентрация цитокинов,
продуцируемых Тх2. Установлено, что Тх2 синтезируют и выделяют
интерлейкин–4 (ИЛ–4), интерлейкин–5 (ИЛ–5), интерлейкин–6 (ИЛ–6),
интерлейкин–9 (ИЛ–9), интерлейкин–10 (ИЛ–10), интерлейкин–13 (ИЛ–13),
фактор некроза опухоли альфа (ФНО–?) и др. При этом повышение ИЛ–4
стимулирует продукцию антител, особенно IgE, активирует тучные клетки, а
также способствует усилению дифференцировки Тх0 в Тх2 (рис. 1).
Одновременно активируются эозинофилы (за счет ИЛ–5) и стимулируется
дифференцировка и созревание В–лимфоцитов (за счет ИЛ–6). Кроме этого,
ИЛ–6 индуцирует синтез белков острой фазы воспаления. Повышение ИЛ–10
приводит к угнетению продукции интерферона–гамма (ИНФ–?), что, в свою
очередь, снимает сдерживание пролиферации Тх2 (рис. 1). Таким образом,
«смещение» дифференцировки Тх0 в сторону Тх2 приводит к повышенному
антителообразованию (особенно IgE) и активации тучных клеток и
эозинофилов [1,2,4,6]. Взаимодействие аллергена со специфическими IgE,
фиксированными на мастоцитах, приводит к усиленной продукции таких
биологически активных веществ, как гистамин, брадикинин, серотонин и др.
Перечисленные медиаторы воспаления стимулируют инфильтрацию кожи
лимфоцитами, а основной и катионный белки, продуцируемые эозинофилами,
поддерживают развившееся воспаление. В дальнейшем отмечено повышение
активности Тх1 и продукции ИНФ–?, что связывают с влиянием ИЛ–12 на
направление процессов дифференцировки Тх0 [17]. ИНФ–? активирует
макрофаги, гранулоциты, цитотоксические и эндотелиальные клетки,
индуцирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости II
класса (ГКГС–II), а также действует синергично с ФНО–? и ФНО–?. При
этом формируются процессы хронического аллергического воспаления кожи.
Таким образом, иммунные изменения при атопическомдерматите имеют определенную этапность и являются основой клинической манифестации заболевания [1–4,6–9, 15–17]. Для типичного атопическогодерматита
характерны: возрастная стадийность воспаления, повышенная
чувствительность к ограниченному количеству аллергенов (возможна
моноаллергия), длительное рецидивирующее течение, развитие и усиление с
возрастом симптоматики сопутствующих заболеваний [1,4,10,11].
Особенности воспаления (стадии и формы дерматита) зависят от возрастных
характеристик кожи ребенка, свойств релевантного аллергена,
сопутствующей инфекции, а также от воздействия внешнесредовых факторов.
Характерно нарастание или появление первых симптомов дерматита в
возрасте 3–4 месяцев. Возникают гиперемия, везикулы, мокнутия на щеках
(носогубный треугольник свободен), гиперемия кожи в локтевых,
подколенных ямках, местами – на туловище; может быть очень сильный зуд.
Ребенок беспокоен, капризен, плохо спит. На местах вскрывшихся везикул,
мокнутия появляются эрозии, корочки, под которыми размножается микробная
флора, в основном стафилококковая [3]. Следует также отметить, что в
ряде случаев атопический дерматит манифестирует у детей
с различными фоновыми состояниями, что определяет особенности дебюта и
дальнейшего течения заболевания (табл. 1). Так, ранняя манифестация
дерматита (с первых недель жизни) в виде небольшой гиперемии (щеки,
естественные складки кожи), легкого экссудативного компонента, но без
выраженного зуда и беспокойства, у ребенка может быть обусловлена
материнскими IgG4. Последние, в отличие от IgE, транспортируются к плоду
через плаценту. IgG4 фиксируются рецепторами тучных клеток
новорожденного, что приводит к последующей их дегрануляции и развитию
клинических проявлений дерматита. В дальнейшем присоединяется
IgE–опосредованное (атопическое) воспаление кожи. Пролонгированная и
нарастающая симптоматика дерматита может быть обусловлена не только
атопическими механизмами, но и сочетанием их с либераторными
(неатопическими) – за счет возрастной нестабильности клеточных мембран и
повышенной реактивности биохимических систем тучных и других клеток [1,
4, 9–11]. Экссудативная стадия атопического дерматита(младенческая
форма) у детей старше 2–3 лет сменяется стадией
инфильтративно–эритематозного воспаления. Кожа при этом местами сухая, с
папулезными элементами, начинающимися процессами лихенифицирования. На
коже сгибательных поверхностей конечностей (чаще в локтевых сгибах,
подколенных ямках), в области шеи, туловища отмечаются эрозии,
экскориации, корочки. Далее выделены подростковая стадия (форма), для
которой характерны лихенизация, снижение эластичности и тургора,
бледность, атрофия и мелкопластинчатое шелушение кожи. Как правило,
отмечается сильный кожный зуд в местах поражения, следы расчесов,
нередко с геморрагическим компонентом. В связи с косметическими
изменениями на лице (вокруг глаз, рта), трудно поддающимися терапии,
у подростков могут развиться невротические реакции, депрессия.
Стадийность морфологической картины при типичном
клинико–патогенетическом варианте атопическогодерматита
отмечается не всегда. Так, отсутствие экссудативного компонента,
формирование сухих, фестончатых и округлых папул (бляшечная форма), как
сказано выше, могут быть обусловлены особенностями структуры кожи
(возрастными, индивидуальными), а также ее сопутствующими заболеваниями,
в частности – себорейным дерматитом [10–11]. Если повышение уровня IgE
связано с иммунодефицитом, в частности, с дефектом Т–супрессоров, то
инфекционный компонент дерматита более выражен. Признаки микробной
экземы, гнойничковые элементы, инфильтративно–папулезное воспаление кожи
нередко ассоциированы с гнойным коньюнктивитом, отитом, частыми ОРВИ
[2,3,4,11]. Стафилококковое воспаление кожи может вызвать резкое
обострение атопического дерматита за счет поликлональной активации
аллерген–специфических Т–лимфоцитов стафилококковым токсином–1
(суперантигеном), что приводит к повышенному синтезу IgE. Усилению
патогенности стафилококка и массивной токсинемии может способствовать
наслоение вирусной инфекции. В результате сочетанного инфекционного и
аллергического процесса ухудшается состояние ребенка, нарастает
экссудативный компонент воспаления, увеличивается количество гнойных
элементов – везикуло–пустул, нарастают зуд и беспокойство [2,7].
Атопический дерматит на фоне недостаточности иммунитета может
осложниться также грибковой инфекцией, которая, в свою очередь, у детей
с дисфункцией сальных желез способствует развитию себорейного поражения
кожи. В результате суммарного эффекта патогенов в таких случаях могут
сформироваться так называемый пеленочный дерматит, псориазоподобные
инфильтраты, а также картина, ранее обозначаемая эритродермией Лейнера
(при одновременном дефекте С5 фракции комплемента) [2,3,10,11]. Кишечную
дисфункцию нельзя считать облигатным патогенетическим фактором
атопического дерматита. При этом значение дисбактериоза в генезе
атопических заболеваний неоправданно преувеличено. В то же время следует
учитывать возможность формирования гуморального ответа
на антигены кишечных бактерий с высоким уровнем специфических IgE при
дефектах продукции sIgA, снижении уровняестественных киллерных клеток
[5]. Патогенетический вариант дерматита при кишечной дисфункции (у детей с атопическим диатезом) имеет характерные клинические признаки (табл. 1). У детей
раннего возраста развитие дерматита может совпадать с симптомами
кишечной дисфункции (неустойчивый стул, обострение энтероколита).
Нередко констатируют лактазную недостаточность, дисфункцию панкреаз,
снижение аппетита, нарастающую гипотрофию, анемизацию. У детей старшего
возраста выявляют симптомы гастродуоденита, колита, холецистита,
панкреатита [5]. Степень тяжести кожных изменений – экссудативных,
инфильтративных, зуда, гиперемии – нарастает в периоды обострения
заболеваний желудочно–кишечного тракта. Дерматит нередко принимает
затяжной, рецидивирующий характер. Полиорганная патология, выявляемая
при интестинальном варианте атопического дерматита, в
ряде случаев может быть вторичным проявлением атопического процесса,
т.е. быть опосредована эффектами специфических IgE [5]. Доминирующий
нейрогенный компонент патогенеза атопического дерматита свойственен
детям старшего возраста с вегетодистонией, увеличением холинергической и
альфа–адренореактивности. Воспаление при этом реализуют также
нейропептидные медиаторы (нейропептид P). Характерной клинической
особенностью указанного варианта дерматита является
нередкое сочетание с бронхообструктивным синдромом, симметричное
расположение элементов воспаления кожи (нейродермита), бледность кожных
покровов, особенности дермографизма. Сложный механизм развития
атопического дерматита, большое количество клинико–патогенетических вариантов
заболевания, а также его сочетание с различными фоновыми состояниями
детей обуславливают необходимость индивидуального, дифференцированного
подбора терапии (табл. 1). При этом ключевыми звеньями
комплексного лечения детей с атопическим дерматитом являются –
элиминация причинно–значимого аллергена, снижение (исключение) влияния
на ребенка неаллергенных факторов, усиливающих реактивность кожи,
специфическая иммунотерапия, блокада Н 1 –гистаминорецепторов и
стабилизация клеточных мембран, а также противовоспалительная терапия
(в подавляющем большинстве – местная). При этом выбор конкретных
лекарственных средств, режима их дозирования и продолжительность терапии
определяются возрастом ребенка, тяжестью и периодом заболевания.
Следует отметить, что вопросы рационального лечения атопического
дерматита у детей детально представлены в соответствующих
научно–практических программах, разработанных в последние годы Союзом
педиатров России [1,2]. При этом одним из наиболее перспективных
направлений в лечении считают усовершенствование топической противовоспалительной терапии. Длительное время выбор средств местной противовоспалительной терапии ограничивался производными дегтя и топическими
глюкортикостероидами. При этом наиболее выраженным терапевтическим
действием обладают местные глюкортикостероиды, однако накопленный
клинический опыт показал не только позитивные, но и негативные эффекты
их применения. Среди них – атрофия кожи и риск развития системных
эффектов при длительной терапии [1,16,17]. Уточнение роли цитокинов в
патогенезе атопических заболеваний и расшифровка процессов
внутриклеточного метаболизма в Т–лимфоцитах позволили создать
эффективные нестероидные противовоспалительные средства с высоким
профилем безопасности. К последним относят топические
иммуномодуляторы, механизм действия которых основан на ингибиции
кальциневрина (пимекролимус и др.) (схема 1). Пимекролимус (Элидел),
угнетая кальциневрин, предотвращает его взаимодействие с Са 2+ и
кальмодулином и, тем самым, ингибирует активацию нуклеарных факторов
транскрипции. При этом тормозится Тх клеточная активация, снижается
синтез и продукция ИЛ–2, ИЛ–4, ИЛ–10, ИФН–?, в результате чего
уменьшается выраженность пролиферации Т–Л, содержащихся в дермальном
инфильтрате. Одновременно значительно снижается выделение из мастоцитов
гистамина и др. медиаторов воспаления. Таким образом, фармакодинамика
препарата характеризуется иммуномодулирующим эффектом,
приводящим к снижению активности воспалительных процессов. При этом
установлено, что, благодаря выраженной липофильности, пимекролимус имеет
высокое сродство к коже и обладает выраженной селективностью действия.
Местное использование препарата не сопровождается развитием системных
эффектов [12–19]. Установлено, что пимекролимус обладает высокой
противовоспалительной активностью при лечении атопического дерматита у
детей [6,12–19]. При этом результаты исследований Abeck D. (2000), Kapp
A. (2003) и др. свидетельствуют о том, что 1% крем пимекролимуса
является высокоэффективным и безопасным препаратом и может с успехом
применяться в детской практике, начиная с младенческого возраста. Авторы
особо подчеркивают возможность использования препарата
на любых, в том числе и высокочувствительных, участках кожи [12,18,19].
При этом отмечено, что наибольший эффект терапии достигается, если
лечение препаратом начинают на ранних этапах заболевания, а также при
легких и среднетяжелых вариантах патологии. Отдельного обсуждения
заслуживает рассмотрение вопроса о продолжительности терапии и возможности
использования пимекролимуса для профилактики рецидивов заболевания.
Установлено, что благодаря выраженным стероид–сберегающим эффектам,
препарат позволяет значительно снизить частоту использования местных
гормональных препаратов. Так включение пимекролимуса в терапию детей с
атопическим дерматитом приводило к существенному (в 1,8 раз)
предотвращению развития обострений и применению топических
глюкокортикостероидов. При этом было также отмечено, что длительное
применение пимекролимуса не только сопровождалось улучшением состояния
детей, но и с течением времени позволяло снизить потребность в самом
препарате [18,19]. Режим дозирования и способ применения. Терапию
пимекролимусом (1% крем Элидел) рекомендуется начинать при первых
симптомах аллергического воспаления кожи, т.к. установлено, что это
позволяет предотвратить развитие тяжелых форм заболевания. Препарат
применяют 2 раза в день – до полного исчезновения клинических
проявлений.
