Под дисфункциями билиарного тракта понимают нарушения регуляции секреции желчи, моторно–эвакуаторной функции желчного пузыря, желчных протоков и нарушение тонуса сфинктера Одди, приводящие к застою желчи [5,7,8,10,11,12,13]. Основной функцией желчного пузыря является накопление желчи и ее концентрация; сократительная функция, секреторная, ферментативная и регуляторная. Желчь необходима для «размыления» жиров, поступающих в пищеварительный тракт с пищей. Состоит нормальная желчь на 70% из солей желчных кислот (в основном холевой и хенодиоксихолевой), на 22% – из фосфолипидов (лецитин), на 4% – из холестерола, на 3% – из белков и на 0,3% – из билирубина [Beckingham I. J. BMJ 2001; 322: 91–94]. Основой желчи является вода, в которой находятся главные ее компоненты (табл. 1). При недостаточном количестве желчных кислот, фосфолипидов (лецитина) и холестерола, образующих в водной среде мицеллы, появляется нерастворимый холестерин и желчь становится пересыщенной, или литогенной. При застойных явлениях в желчном пузыре и желчных протоках, возникающих при дисфункциях билиарного тракта, происходят значительные изменения биохимического состава желчи, развивается воспалительный процесс в желчном пузыре и формируется желчно–каменная болезнь. Из всех компонентов желчи в процессе пищеварения принимают участие только желчные кислоты. Желчные кислоты – это природные детергенты, способные «размыть» жиры. Они смешиваются со съеденным жиром и размывают его до состояния эмульсии. Жир превращается в мельчайшие капли, плавающие в водной среде. Полученная жировая эмульсия обрабатывается ферментами, расщепляющими молекулы жира до структурных элементов, способных всасываться в кишечнике. Желчные кислоты образуются в печени из холестерина [13,16]. Часть холестерина в желчные кислоты не преобразуется и выделяется в желчь в чистом виде. Этот холестерин может стать главным источником желчных камней. Холестерин при температуре 37 градусов (температура тела) в воде не растворяется и начинает образовывать кристаллы, то есть фактически мельчайшие камни. Лецитин, содержащийся в желчи, удерживает холестерин от кристаллизации, образуя структуры (мицеллы и везикулы), позволяющие транспортировать холестерин от печени до кишечника [11]. Внепеченочная билиарная система состоит из общего печеночного протока, желчного пузыря и его протока со сфинктером Люткенса, общего желчного протока, печеночно–поджелудочной ампулы со сфинктером Одди. Дно желчного пузыря располагается спереди, тело переходит в шейку и пузырный проток. Слизистая оболочка желчного пузыря складчатая и не имеет желез. Сфинктер Одди координирует поступление желчи и панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку и предотвращает заброс дуоденального содержимого в желчные протоки и представляет собой фиброзно–мышечное образование, которое состоит из сфинктера собственного дуоденального сосочка, отграничивающего при своем сокращении полость сосочка и полость двенадцатиперстной кишки, сфинктера общего желчного протока – наиболее мощной части сфинктера Одди, отделяющего полость общего желчного протока от полости большого дуоденального сосочка, и обычно слабо развитого сфинктера главного панкреатического протока. Во всех слоях стенки желчного пузыря и в области сфинктеров и протоков находятся нервные клетки, обеспечивающие их функцию. Накопление желчи и повышение ее концентрации происходит в желчном пузыре. После этого желчь периодически поступает в общий желчный проток и двенадцатиперстную кишку. Желчный пузырь регулирует и поддерживает на постоянном уровне давление желчи в желчных путях [17]. Форма желчного пузыря обычно грушевидная или коническая. При патологических состояниях его форма может измениться (форма песочных часов, рыболовного крючка и т.п.). В процессе нахождения желчи в желчном пузыре ее физико–химические свойства меняются. Желчный пузырь активно всасывает воду из желчи, поэтому ее концентрация возрастает в 10–20 раз. Слизистая оболочка пузыря выделяет в желчь ионы водорода, поэтому рН желчи снижается, она становится слабокислой (ацидификация желчи). Это необходимо для предотвращения образования нерастворимых соединений кальция, одного из электролитов желчи. Стенка желчного пузыря легко растяжима. Размеры, объем желчного пузыря могут изменятьсяпри патологических процессах [12]. Взаимодействие центров головного мозга и вегетативной нервной системы зависит от интероцептивной сигнализации и обеспечивает оптимальное сокращение желчного пузыря. Эфферентные импульсы идут через блуждающие нервы. Тормозящие – по симпатическим путям. Симпатические нервные волокна, иннервирующие желчный пузырь, происходят из боковых рогов VII–XII грудных сегментов спинного мозга. Парасимпатические – из блуждающего нерва. Иннервируется желчный пузырь из печеночного нервного сплетения ( plexus hepaticus ), посылающего ветви к желчному пузырю по ходу желчно–пузырной артерии и пузырного протока. Печеночное нервное сплетение образуется из: – ветвей чревного сплетения, – переднего блуждающего ствола, – диафрагмальных нервов, – желудочного нервного сплетения. Чувствительная иннервация желчного пузыря осуществляется нервными волокнами, идущими от V–XII грудных и I–II поясничных сегментов спинного мозга. Симпатические нервные волокна происходят из боковых рогов VII–XII грудных сегментов спинного мозга и обеспечивают тормозящие импульсы; парасимпатические, обеспечивающие эфферентные импульсы – из блуждающего нерва [9]. Нервы, подходящие к желчному пузырю, формируют в его стенке три нервных сплетения: подслизистое ( plexus submucosus ), межмышечное ( plexus intermuscularis ) и подсерозное ( plexus subserosus ), которые обеспечивают его функцию. Без достаточного секреторного давления печени наполнения желчного пузыря не происходит. Передвижение желчи зависит от тонуса желчных протоков, тонуса и моторики желчного пузыря и состояния запирательного механизма его шейки и пузырного протока, концентрационной способности желчного пузыря и функции сфинктера Одди. Различают три типа движений желчного пузыря: ритмические сокращения, возникающие 3–6 раз в 1 мин. в голодном состоянии; перистальтические волны, на которые наслаиваются ритмические сокращения; тонические сокращения, обусловливающие длительное, сильное повышение внутрипузырного давления. Работа желчного пузыря имеет циклический характер, так как имеет связь с периодичностью приема пищи. При этом можно выделить четыре периода двигательной активности: 1) латентный; 2) первичной реакции; 3) опорожнения; 4) наполнения. При естественном приеме пищи нервные центры мозга «запускают» секрецию желчи и моторику желчного пузыря. Акт еды, прохождение пищи по пищеводу и желудку вызывают рефлекторные изменения тонуса желчного пузыря и его наполнение. Запирательный механизм шейки желчного пузыря и пузырного протока открывает доступ печеночной желчи в желчныйпузырь или пузырной желчи в общий желчный проток. Смена направления тока желчи в пузырном протоке совершается каждые 1–2 мин. Продолжительность латентного периода от приема пищи до двигательной реакции желчного пузыря зависит от состава и объема пищи. Первичная реакция вызвана рефлекторными влияниями из полости рта, пищевода и желудка и выражается в изменении формы и небольшом увеличении желчного пузыря. При поступлении пищи в пилорический отдел желудка, двенадцатиперстную и тощую кишку к регуляции функции желчного пузыря подключается специфический гормон, выделяемый слизистой оболочкой двенадцатиперстной и тощей кишок – холецистокинин, вызывающий сильное тоническое сокращение желчного пузыря [14,15]. В регуляции желчеобразования и желчевыделения определенную роль играют секретин, адренокортикотропный гормон, кортикостероиды, тироксин, адреналин. Гладкие мышцы желудочно–кишечного тракта сокращаются в результате стимуляции ацетилхолином мускариновых рецепторов. Гормоны действуют на секреторные элементы печени, мускулатуру желчного пузыря и сфинктеров не прямо, а через вегетативную нервную систему В период опорожнения желчный пузырь уменьшается в размерах и его содержимое выводится в желчные протоки. Длительность периода сокращения желчного пузыря зависит от количества жира в пище. При наличии большого количества жира сокращение желчного пузыря продолжается до выхода в двенадцатиперстную кишку последних порций желудочного содержимого. При малом количестве жира в пище сокращения желчного пузыря длятся недолго и заканчиваются еще до полного опорожнения желудка. Объем остаточной желчи в желчном пузыре после окончания периода опорожнения зависит от его продолжительности и интенсивности, т.е., в конечном счете, характером и объемом принятой пищи. Период опорожнения желчного пузыря сменяется периодом его наполнения. В течение дня наблюдается смена периодов опорожнения и наполнения, связанная с приемами пищи. В ночные часы желчь накапливается в пузыре, и он становится «депо желчи» для пищеварения. Таким образом, нормальное функционирование желчногопузыря, желчных протоков и сфинктера Одди обеспечивается тесной взаимосвязью нервных сплетений, находящихся в билиарном тракте, и проксимальным отделом желудочно–кишечного тракта совместно с гастроинтестинальными гормонами. Дисфункции билиарного тракта наблюдаются при расстройствах нейрогуморальных регуляторных механизмов. Нередко дисфункции билиарного тракта являются следствием невроза, возникают у детей со множественными очагами вторичной инфекции, при лямблиозе, глистной инвазии, после перенесенного вирусного гепатита, дизентерии, при неправильном режиме дня (малоподвижный образ жизни, переутомление в школе), нарушенном режиме питания (нерегулярные или редкие приемы пищи с большими интервалами), насильственном кормлении, конфликтных ситуациях в школе, семье [1,4,5,7]. Перемещение желчи в желчный пузырь и в желчных путях происходит под действием секреторного давления печени. Без достаточного давления в желчных путях наполнения желчного пузыря не происходит. Передвижение желчи зависит от: – тонуса желчных протоков, – тонуса и моторики желчного пузыря, – состояния запирательного механизма его шейки и пузырного протока, – концентрационной способности желчного пузыря, – функции сфинктера Одди. Дисфункции билиарного тракта согласно международной классификации подразделяют на два типа: дисфункцию желчного пузыря и дисфункцию сфинктера Одди [3,8]. Различают первичные и вторичные дисфункции билиарного тракта [3,8]. К первичным билиарным дисфункциям относятся состояния, в основе которых лежат функциональные нарушения желчевыделительной системы на почве расстройства нейрогуморальных и нейрорегуляторных механизмов, обусловливающие нарушения оттока желчи и/или панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку при отсутствии органических препятствий [6,7,17]. Вторичные дисфункции билиарного тракта сочетаются с органическими изменениями желчного пузыря, сфинктера Одди или возникают рефлекторно при различных заболеваниях органов брюшной полости [6,7,14,15,16]. Виды билиарных дисфункций представлены в таблице 2. Различают следующие типы сокращений желчного пузыря: 1) ритмические, возникающие в голодном состоянии 3–6 раз в 1 мин.; 2) перистальтические волны разной силы и продолжительности; 3) тонические, обусловливающие длительное, значительное повышение внутрипузырного давления. Периоды сократительной активности желчного пузыря: 1) латентный период (зависит от состава и объема пищи) 2) период первичной реакции (вызывается рефлекторно из полости рта, пищевода, желудка; выражается в изменении формы и увеличении желчного пузыря) 3) период опорожнения (желчный пузырь уменьшается в размерах и его содержимое выводится в желчные протоки) 4) период наполнения. Лечение билиарных дисфункций у детей 1. При гипертонической и гиперкинетической формах дисфункции билиарного тракта: – седативные препараты (бром, валериана, транквилизаторы), – спазмолитические препараты (мебеверин и др.). Тюбаж (метод слепого зондирования) не показан. При выявлении с помощью УЗИ или холеграфии перегибов, перетяжек желчного пузыря спазмолитические препараты назначают повторными курсами по 10–14 дней в месяц в течение 3–4 мес. В дальнейшем по показаниям – курс в квартал. 2. При гипотонической форме дисфункции билиарного тракта: – нейротропные средства стимулирующего действия (кофеин, свежезаваренный чай); – тюбажи по Демьянову 2–3 раза в неделю (на курс 10–12 процедур), сочетающиеся с приемом холеретиков по 2 недели в месяц в течение 6 месяцев; – лечебная физкультура тонизирующего типа с постепенным увеличением нагрузки, – физиотерапевтические процедуры, витамины. Холеретические средства: – холензим – аллохол – хологон Синтетические препараты: – оксифенамид – циквалон – никодин Холекинетические средства (повышают тонус и вызывают сокращение желчного пузыря): – сульфат магния – сорбит, ксилит, маннит – минеральные воды Противопоказаны при желчно–каменной болезни. Показано физиотерапевтическое лечение: – электрофорез новокаина, сернокислой магнезии, папаверина – ультразвук – диатермия – индуктотермия – аппликации парафина или озокерита. ЛФК назначается после снятия явлений обострения. Билиарные дисфункции часто сочетаются с нарушениями функции печени. Наиболее часто наблюдаются стеатоз и стеатогепатит, реже – инфекционные и паразитарные поражения печени. Поэтому в гастроэнтерологической практике применяются различные антиоксиданты – гепатопротекторы (эссенциале, катерген, легалон, ливомин и др.), существенно снижающие содержание маркеров ПОЛ в сыворотке крови. Одним из препаратов, корригирующих желчеобразование и желчевыделение и оказывающих гепатопротективный эффект является Гепабене – комбинированный препарат растительного происхождения. Гепабене содержит экстракт расторопши пятнистой ( fructus silybi mariani ) со стандартизированным количеством флавоноидов (50 мг силимарина, из них не менее 22 мг – силибинин), а также экстракт дымянки аптечной ( fumaria officialis ), содержащей не менее 4,13 мг алкалоидов дымянки аптечной в пересчете на протопин. Лечебные свойства Гепабене определяются оптимальным сочетанием гепатопротекторного действия экстракта расторопши пятнистой (силимарина) и нормализующего секрецию желчи и моторику желчевыводящих путей влияния дымянки аптечной (фумарии) (табл. 3). Основным действующим веществом дымянки лекарственной является производное фумаровой кислоты – алкалоид протопин. Известно, что фумария увеличивает выработку эндогенного холецистокинина, в норме регулирующего продукцию желчи, моторику желчевыводящих путей и работу сфинкторного аппарата. Нормализует как слишком слабое, так и повышенное желчевыделение, снимает спазм сфинктера Одди, нормализует моторную функцию желчевыводящих путей при их дискинезии как по гиперкинетическому, так и по гипокинетическому типу. Нормализует биохимический состав желчи, снижает ее литогенные свойства. Эффективно восстанавливает дренажную функцию желчевыводящих путей, предупреждая развитие застоя желчи и образование конкрементов в желчном пузыре. Расторопша пятнистая– это лекарственное растение, содержащее силимарин, состоящий из комплекса флавонолигандов – силибина, силидианина и силикристина, которые получают из плодов расторопши пятнистой ( Silybum marianum ). Гепатопротекторное действие силимарина обусловлено его антиоксидантными, мембраностабилизирующими, антифибротическими, противовоспалительными и стимулирующими репарацию печеночных клеток свойствами [Farghali H., Kamenikova L., Hynie S ., Kmonickova E ., 2000]. Общеизвестна высокая эффективность силимарина в лечении токсического гепатита, жировой дистрофии печени, цирроза и вирусных гепатитов [Luper S., 1998]. Силимарин препятствует накоплению гидроперекисей липидов, тем самым уменьшая степень повреждения клеток печени; заметно снижает повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови, уменьшает степень жировой дистрофии печени; стабилизируя клеточную мембрану гепатоцитов, замедляет поступление в них токсических продуктов метаболизма. Силимарин стабилизирует мембрану клеток печени, существенно повышает активность детоксикационной и антиоксидантной систем печени, включая усиление синтеза глутатиона. Силимарин защищает печень от таких сильнейших ядов, как четыреххлористый углерод (органический растворитель), токсин бледной поганки, галактозамин, нитрат. Силимарин усиливает процессы детоксикации главным образом через предотвращение истощения запасов глутатиона, концентрация которого снижается при воздействии токсических веществ (в том числе и алкоголя). Глутатион играет одну из главных ролей в защите печени от токсинов, непосредственно воздействуя и нейтрализуя их. С помощью глутатиона организм способен переводить жирорастворимые токсины в водорастворимые, что делает возможным их выведение через почки. Выведение свинца и ртути напрямую зависит от содержания глутатиона. Одновременно силимарин стимулирует синтез белка и регенеративные процессы, что обусловливает восстановление поврежденных печеночных клеток. Силимарин активирует обмен веществ в клетке, результатом чего является нормализация белковосинтетической и липотропной функции печени. Кроме того, силимарин профилактически защищает неповрежденные гепатоциты и повышает их устойчивость по отношению к инфекции и различного рода отравлениям. Печень играет важную роль в регуляции содержания липопротеинов в плазме крови. Поэтому поражения печени часто сопровождаются вторичной дислипопротеинемией, что может ускорить развитие атеросклероза. Назначение силимарина обеспечивает улучшение метаболизма липопротеинов и нормализуют их уровень в плазме крови. Более того, силимарин угнетает синтез холестерина в печени и ингибирует окисление липопротеинов низкой плотности.Предложено его использование в качестве потенциального гипохолестеринемического средства [Skottova N., Krecman V., 1998]. Результаты двойного слепого клинического исследования, в котором изучали эффективность 6–месячного курса лечения силимарином пациентов с алкогольным циррозом печени, свидетельствуют об улучшении иммунологических показателей и функциональных печеночных проб [ Feher J ., Lengyel G ., Blazovics A ., 1998].

Всасывание: силимарин практически не растворим в воде. Благодаря слабокислым свойствам может образовывать соли со щелочными веществами. Более 80% препарата выделяется с желчью в виде глюконоридов и сульфатов. В результате расщепления кишечной микрофлорой до 40% выделившегося с желчью силимарина вновь реабсорбируется, в результате чего создается кишечно–печеночный кругооборот.

Распределение: Препарат слабо связывается с белками плазмы крови. После однократного введения через рот концентрация в плазме достигает максимума уже через 30 минут. Максимум выделения с желчью достигается через 2 часа. Период полувыведения составляет 5,5–6 часов Целью наших исследований явилось изучение влияния препарата Гепабене фирмы ратиофарм (Германия) на функцию желчеобразования и желчевыделения при билиарных дисфункциях у детей. Под наблюдением находилось 40 пациентов в возрасте от 6 до 15 лет, страдающих дисфункцией билиарного тракта. Диагноз верифицировался данными клинического обследования больного, результатами лабораторных (копрограмма, биохимический анализ крови) и инструментальных методов исследования (ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря, поджелудочной железы). У пациентов выявлялись сопутствующие заболевания органов пищеварения (гастрит, дуоденит, язвенная болезнь, функциональные нарушения органов пищеварения). В зависимости от возраста препарат Гепабене назначался в дозе от 1 капс. х 2 раза (детям от 6 до 10 лет) до 1 капс. х 3 раза (детям старше 10 лет) после приема пищи в течение 10–14 дней. При анализе полученных данных выявлено следующее: • Болевой синдром исчезал на 3–4 сутки от начала приема препарата. • Нормализация стула при склонности к запорам отмечалась на 5–6 сутки от начала приема препарата. • У 21 ребенка из 30 (70%) со сниженным аппетитом – улучшился аппетит к концу 1–й недели лечения. • В копрограмме отмечалось исчезновение желчных кислот у 16 детей из 24 (66,7%), где отмечалось содержание желчных кислот от умеренного до большого количества. • Количество нейтрального жира в кале от умеренного и большого количества снизилось до незначительного у 18 из 26 (69,2%). • Размеры печени уменьшились у всех детей (34 пациента), имеющих на момент поступления увеличение ее от 1,5 до 3,0 см ниже края реберной дуги. • Уменьшение размеров увеличенного желчного пузыря отмечалось у 25 детей из 32 (78,1%), имеющих его увеличение на момент поступления. • Наличие осадка в желчном пузыре отмечалось у 12 пациентов, через 2 недели от начала лечения его исчезновение отмечено у 3 детей (25,0%), что обусловливает необходимость продолжения курса лечения. • Уровень общего билирубина снижался с 14,8 мкмоль/л (±3,8 мкмоль/л, =4,6) до 7,5 мкмоль/л (± 2,3 мкмоль/л, =2,1). • Уровень прямого билирубина снижался с 3,5 (±1,2 мкмоль/л; =1,5) до полного его исчезновения. • Уровень АЛТ снижался с 25 МЕ/л (±5,0; =9,6) до 17,0 МЕ/л (±2,0; =5,4). Результаты проведенных исследований показывают, что у детей с синдромом билиарной дисфункции отмечается клиническое улучшение течения заболевания, сопровождающееся уменьшением болевого синдрома, нормализацией стула, улучшением аппетита, уменьшением размеров печени. При лабораторных исследованиях отмечалось улучшение показателей копрограммы в виде уменьшения количества нейтрального жира и жирных кислот, снижение уровня билирубина и АЛТ в биохимических анализах крови, уменьшение размеров желчного пузыря при ультразвуковом исследовании в 78,1% случаев, а в некоторых случаях – исчезновение осадка в желчном пузыре (в 25% случаев). В процессе лечения препарат Гепабене хорошо переносился детьми, аллергических реакций и побочных эффектов обнаружено не было.

Вывод: растительный препарат Гепабене можно рекомендовать для лечения билиарных дисфункций у детей в качестве желчегонного, спазмолитического и гепатопротекторного средства.