Главная » 2013»Октябрь»29 » Роль смесей на основе гидролизата белка для профилактики и лечения язвенно–некротического энтероколита у недоношенных новорожденных
11:29
Роль смесей на основе гидролизата белка для профилактики и лечения язвенно–некротического энтероколита у недоношенных новорожденных
Проблема питания недоношенныхноворожденных
начала рассматриваться исследователями задолго до того, как
неонатология выделилась в отдельную дисциплину. Grulee в 1912 году
писал: «Единственной средой для адекватного питания недоношенныхноворожденных
является грудное молоко. Любые попытки кормить этих детей средой
искусственного происхождения обречены на неудачу. Истиной является то,
что успехи в кормлении недоношенных чем–либо другим,
кроме грудного молока, являются, скорее, проявлениями удачи, чем
здравого смысла» [1]. С тех пор прошло более 90 лет. На рынке появилось
огромное количество продуктов, призванных решить проблему недостатка
грудного молока и улучшить характеристики питательной среды,
адаптировать ее к потребностям и особенностям недоношенногоноворожденного. Однако вопрос выбора адекватного питания для недоношенногоноворожденного в той или иной клинической ситуации остается актуальным.
Впервые появившиеся на рынке в 1942 г. смеси на основегидролизатабелка
(Нутрамиген) изначально предлагались для детей с синдромом хронической
диареи и детей с аллергией на белок коровьего молока. Однако в последние
годы эти смеси стали предлагаться для питания глубоко
недоношенных детей. В настоящем обзоре мы попытались найти
доказательства эффективности этого класса питательных смесей у недоношенных новорожденных при нутритивной недостаточности различной этиологии.
Началу адекватного энтерального питания у недоношенного новорожденного
препятствуют различные факторы. Если анатомически желудочно–кишечный
тракт созревает уже к 20–й неделе гестации, то его функциональное
созревание затягивается до 1–3 лет жизни (табл. 1) [2].
Именно приведенные выше факторы, а также высокий риск аспирации
желудочного содержимого и опасения травмы органов желудочно–кишечного
тракта зондом привели к тому, что начиная с середины 60–70–х годов XX
века была сформулирована концепция ограничения питания недоношенных
новорожденных. Эта концепция была опубликована в 1978 г. Brown и Sweet
[3] и имела широкое распространение во всем мире на протяжении
последующих 20 лет. Основные положения этой концепции:
• Недоношенные дети не должны кормиться энтерально первые 5–7 дней жизни.
• Частые эпизоды апноэ и брадикардии – показание к отмене питания.
Питание возобновляется через 1 неделю после последнего эпизода апноэ.
• Регулярный остаточный объем – показание к прекращению энтерального питания на 1 неделю.
Особые опасения у неонатологов вызывал и вызывает риск развития язвенно–некротического энтероколита
(ЯНЭК). Несмотря на очевидные успехи неонатальной медицины, ЯНЭК
остается одним из наиболее опасных заболеваний, сопровождающихся высокой
летальностью и инвалидизацией больных. В США каждый год от
язвенно–некротического энтероколита умирает от 1500 до
2000 новорожденных в год. Еще большее число детей страдают от синдрома
короткой кишки и осложнений длительного парентерального питания (25).
Известно, что язвенно–некротический энтероколит развивается при сочетании трех групп факторов [4]:
• Ишемия кишки
• Наличие бактерий в просвете кишечника
• Доступность субстрата (молоко или смесь), способного поддерживать развитие бактерий.
До сих пор точно не известно, как эти факторы взаимодействуют друг с другом, приводя к развитию ЯНЭК.
Отмечено, что ЯНЭК у недоношенных новорожденных встречается в 10 раз чаще, чем у доношенных [5].
Исследования показали, что большую роль в повреждении
кишки играют провоспалительные факторы, синтезирующиеся в печени.
Ингибирование купферовских клеток в эксперименте приводило к ограничению
повреждения кишки [6].
Бактериальная контаминация среды для энтерального питания или
желудочного зонда приводила к достоверному увеличению частоты
непереносимости кормлений и случаев ЯНЭК [7].
В настоящее время недоношенность и энтеральное питание считаются основными факторами риска ЯНЭК, а ишемия кишки играет вторичную роль [8]. Некоторые авторы добавляют к основным факторам риска и неадекватную бактериальную колонизацию [9,10,11].
Понятно, что такая очевидная связь между началом энтерального питания и
столь опасным заболеванием, с одной стороны, и появление в конце 70–х –
середине 80–х годов прошлого века безопасных и относительно недорогих
технологий катетеризации центральных вен и проведения полного
парентерального питания недоношенным детям, с другой стороны, привели к
тому, что неонатологи начали избегать назначения раннего энтерального
питания недоношенным новорожденным. В то же время накапливались данные о
том, что:
• Даже самое аккуратное парентеральное питание может приводить к таким
тяжелым осложнениям, как холестатический гепатит и назокомеальный
сепсис. Высокая частота холестатического гепатита может быть обусловлена
тем, что ЯНЭК сам по себе может вызывать холестаз и гистологические
изменения в печени. Таким образом, печень становится подвержена
повреждающему действию парентерального питания [12]. Кроме того,
исследования показали, что наиболее значимыми факторами риска
назокомеального сепсиса в отделениях реанимации новорожденных являются
длительное стояние центральных венозных катетеров и длительное
парентеральное питание [13].
• Парентеральное питание существенно повышает стоимость лечения и длительность пребывания больного в стационаре.
• Длительное голодание кишки приводит к таким неблагоприятным
последствиям, как снижение массы слизистой оболочки, уменьшение высоты
ворсинок, повышение проницаемости кишечника. Снижается усвоение
аминокислот, сахарозы, лактозы, уменьшается число лимфоцитов и синтез
IgA [14].
Большое количество исследований, проведенных в эти годы, были посвящены проблеме профилактики
ЯНЭК и защите кишки. Мы бы хотели обсудить несколько стратегий,
получивших доказательства своей эффективности в крупных
рандомизированных контролируемых исследованиях.
Трофическое питание
Концепция раннего энтерального питания (трофического питания,
нутритивного питания) впервые была предложена Bauman в 1960 г. [15]. Под
трофическим питанием понимают малые объемы (0,1–20 мл/кг/сут)
энтерального питания, которые начинают вводить с первых суток жизни. Основные
метаболические потребности в это время удовлетворяются за счет
парентерального питания. Было опубликовано несколько контролируемых
исследований трофического питания, которые подтвердили его безопасность
(при применении трофического питания не увеличивалась частота ЯНЭК) и
эффективность при преодолении неблагоприятных последствий голодания
кишки (табл. 2).
Опубликованный позже систематический обзор показал, что применение
трофического питания способствует сокращению сроков перехода на полное
энтеральное питание и сокращению продолжительности госпитализации.
Частота ЯНЭК при этом не возрастала [16,17]. В то же время есть данные,
что быстрое увеличение объема энтерального питания приводит к увеличению
риска развития ЯНЭК по сравнению с группой, получавшей трофическое
питание [18]. С другой стороны, хочется отметить, что рандомизированное
исследование, проведенное Rayyis et al. не показало увеличения частоты
II стадии ЯНЭК при достаточно высоком темпе увеличения объема питания
[19]. Аналогичные данные были получены в мета–анализе Kennedy [20].
Таким образом, безопасная скорость увеличения объема энтерального
питания пока не установлена и требуются дальнейшие исследования для
определения безопасной скорости расширения объема питания [21]. Начало и
продолжение раннего энтерального питания зачастую сдерживается
появлением примеси зелени в желудочном аспирате или появлением перед
кормлением остаточного объема в желудке. Рандомизированное
контролируемое исследование, проведенное Mihatsch et al., включавшее 99
новорожденных с массой тела при рождении менее 1 кг., показало, что
наличие остаточного объема до 5 мл/кг и примеси зелени в желудочном
аспирате при отсутствии других симптомов ЯНЭК (вздутие живота,
отсутствие перистальтики, интестинальный пневматоз на рентгенограмме),
не обязательно является поводом к прекращению энтерального питания [22].
Более того, прекращение энтерального кормления при «доброкачественном»
желудочном аспирате замедляет формирование адекватной перистальтики, так
как было показано, что раннее начало трофического питания способствует
формированию адекватной перистальтики органов желудочно–кишечного
тракта.
Применение грудного молока
Коль скоро энтеральное питание было признано одним из ведущих факторов
развития ЯНЭК, представляется логичным поиск оптимальной и наиболее
безопасной среды для энтерального питания. Рандомизированное
проспективное исследование, выполненное Lucas et al., было посвящено
сравнению риска развития энтероколита в группах детей, получавших грудное молоко, смесь
или смешанное кормление [23]. В исследование было включено 926
недоношенных новорожденных с массой тела менее 1850 г. Исследование
показало, что риск развития энтероколита в группе,
получавшей смешанное вскармливание, было в 5,5 раз, а в группе,
получавшей кормление смесью, было в 10 раз выше по сравнению с группой,
получавшей грудное молоко. Аналогичные данные были получены в
систематическом обзоре, выполненном McGuire et al. [24] (риск развития
ЯНЭК в группе, получавшей донорское грудное молоко был в 3 раза ниже,
чем в группе, получавшей молочную смесь). Показано, что трофическое
питание грудным молоком детей, переживших операцию по поводу
гастрошизиса, позволяет уменьшить у них частоту энтероколита [26].
Подобное действие грудного молока связывают с наличием в его составе
комплекса защитных факторов. Эти факторы можно разделить на 3 группы
[27].
Антимикробные факторы (лактоферрин, олигосахариды, специфические антитела).
Противовоспалительные факторы (ингибиторы протеаз, эпителиальный фактор
роста, антиоксиданты, растворимые рецепторы провоспалительных цитокинов,
противовоспалительные цитокины).
Другие имуномодулирующие факторы (нуклеотиды, некоторые цитокины).
Однако кормление недоношенного ребенка грудным молоком ограничивается следующими факторами:
В течение периода лактации содержание белка и натрия в грудном молоке падает, в то время как потребности ребенка остаются высокими.
В процессе хранения грудного молока снижается концентрация и доступность питательных веществ (жиры, витамины С, А, рибофлавин).
Содержание кальция и фосфора в молоке меньше потребности недоношенного ребенка.
Нередко недоношенному новорожденному показано ограничение жидкости.
Устранить перечисленные выше «недостатки» грудного молока призваны так
называемые усилители грудного молока. Усилители грудного молока – это
специальные препараты, которые добавляются в грудное молоко (специальные
жидкости или порошки) и повышают его калорийность, содержание белка,
электролитов и витаминов, не увеличивая при этом его осмолярность.
Применение у недоношенных новорожденных «усиленного» грудного молока
вошло в стандарт оказания помощи новорожденным во всем цивилизованном
мире. В таблице 3 приведена сравнительная характеристика грудного молока
после добавления некоторых «усилителей» [28].
К сожалению, на сегодняшний день ни один из усилителей грудного молока
не зарегистрирован и не продается на территории Российской Федерации.
Таким образом, выбирая среду для энтерального питания, неонатолог каждый
раз стоит перед дилеммой: кормить грудным молоком и закрыть глаза на
недостаточную доставку питательных веществ и перегрузку жидкостью, либо
пренебречь теми полезными факторами, которые представляет ребенку
грудное молоко и кормить ребенка сбалансированным гиперкалорийным
продуктом ради более быстрого роста. Согласитесь, выбор непростой.
Еще одна проблема, которая нередко стоит перед неонатологом и
реаниматологом – что делать, если грудное молоко недоступно или
количество его недостаточно? И здесь внимание исследователей привлекли
смеси на основе гидролизатовбелка. В исследовании Mihatsch et al. было показано, что смеси на основе гидролизатовбелка
усиливают гастроинтестинальный транзит смеси и улучшают пассаж стула
[29]. В более раннем исследовании тех же авторов было показано, что при
питании полуэлементной смесью аминокислотный спектр плазмы практически
идентичен таковому при питании смесью для недоношенных новорожденных
[30]. Последнее рандомизированное контролируемое исследование Mihatsch
[31] посвящено сравнению полуэлементной и стандартной смеси для
недоношенных при питании новорожденных с массой тела менее 1500 г. Было
исследовано 87 детей. Показано, что питание полуэлементной смесью
увеличивает переносимость кормлений и ускоряет переход на полное
энтеральное питание.
Использование пробиотиков
Поскольку нарушение бактериальной колонизации кишки является одним из
патогенетических факторов в развитии язвенно–некротического
энтероколита, логично предположить, что обеспечение нормальной
колонизации может предотвратить развития ЯНЭК. В исследовании Hoyos было
показано достоверное сокращение частоты ЯНЭК при применении детям
ежедневно 250000000 живых L. acidophilus и 250000000 B. infantis [32].
Однако следует отметить, что исследование не было рандомизированным и
использовался ретроспективный контроль. Эффективность бифидобактерий для
профилактики ЯНЭК показана на модели животных [33].
Эффективность подобного подхода у недоношенных новорожденных, видимо,
будет исследоваться в ближайшие годы.
Другие терапевтические стратегии для профилактики язвенно–некротического энтероколита
Двойное слепое рандомизированное плацеб–контролируемое исследование,
выполненное Amin et al., показало, что добавление агинина в энтеральное и
парентеральное питание недоношенных новорожденных позволяет снизить
частоту ЯНЭК [34].
Систематический обзор, посвященный профилактическому энтеральному
применению антибиотиков, показал статистически значимое снижение частоты
ЯНЭК и частоты смерти от ЯНЭК, однако общая летальность не изменилась.
Кроме того, подобный подход вызывает опасения в отношении селекции
мультирезистентных бактерий. Поэтому энтеральная антибактериалная
терапия для профилактики ЯНЭК признана нецелесообразной
для рутинного применения. Большие и тщательно спланированные
исследования должны оценить эффективность подобного подхода [35].
Еще одно перспективное направление – энтеральное введение препаратов
иммуноглобулина признано нецелесообразным, т.к. мета–анализ не показал,
что такой подход позволяет снизить заболеваемость и смертность от ЯНЭК
[36].
И еще один аспект применения полуэлементных смесей при
язвенно–некротическом энтероколите мы хотели бы обсудить. Актуальным
представляется вопрос энтерального питания детей после операции по
поводу ЯНЭК. У значительной части этих новорожденных нарушается
адаптация кишечника и формируется т.н. синдром короткой кишки. Синдром
короткой кишки – синдром мальабсорбции, развивающийся после резекции
измененной вследствие врожденной (атрезия) или приобретенной (ЯНЭК,
гастрошизис) патологии тонкой кишки. Такие дети часто остаются
зависимыми от парентерального питания на месяцы и годы, что
обусловливает длительную госпитализацию, высокую стоимость лечения
и высокую летальность от осложнений парентерального питания (инфекции,
холестатический гепатит) [37,38,39,40]. В исследовании Andorsky et al.
показано, что ранее применение смесей на основе гидролизатов
белка способно ускорить адаптацию кишечника и сократить
продолжительность парентерального питания и связанных с ним осложнений
[41].
