Главная » 2013»Октябрь»29 » Исследование эффективности системной энзимотерапии при рецидивирующих воспалительных заболеваниях дыхательных путей у детей (ретроспективное
11:24
Исследование эффективности системной энзимотерапии при рецидивирующих воспалительных заболеваниях дыхательных путей у детей (ретроспективное
Системные протеолитические энзимы (системная энзимотерапия, СЭТ) успешно применяются во многих странах для лечения различных заболеваний
благодаря универсальности оказываемых противовоспалительного и
иммуномодулирующего эффектов [1]. Как метод, основанный на применении
смесей гидролитических энзимов растительного и животного происхождения,
воздействующих системно на основные физиологические и патофизиологические процессы в организме, СЭТ оказался эффективным,
как самостоятельный метод коррекции ряда патологических состояний и как
метод синергического сочетанного воздействия, позволяющий снижать
разовые и курсовые дозы базовых лекарственных средств, защищающих
организм от неблагоприятного воздействия других медикаментов
(антибактериальных препаратов, гормонов и др.).
Действие энзимов многообразно: участие в иммунном ответе, в широко
представленных реакциях воспаления, в функционировании системы
гемостаза, а также в осуществлении фактически всех биохимических реакций
в организме [2].
Экспериментально было доказано, что протеиназы, содержащееся в
препаратах СЭТ, повышают фагоцитарную и цитотоксическую активность
некоторых иммуноцитов (макрофагов, гранулоцитов, NK–клеток,
Т–лимфоцитов) [3], регулируют уровень активности и деградации ключевых
цитокинов (ФНО–a, IL–1b, IL–2, IL–6, IL–8 и др.) [4].
Ферменты, входящие в состав препаратов СЭТ, ускоряют распад медиаторов
воспаления [5–6]; при их применении увеличивается продукция недостающих
для адекватного воспалительного ответа цитокинов и
происходит снижение, элиминация сверхпродуцируемых цитокинов, что
ограничивает их неблагоприятное воздействие [7–8]. Этот эффект
достигается путем образования комплексов
протеаза–антипротеаза (главным образом с a2–макроглобулином). Эти
комплексы способны необратимо связывать нефизиологически высокие
количества цитокинов, взаимодействуя с цитокинами и их рецепторами,
обеспечивая снижение выраженности локальных и эффекторных реакций,
обусловленных системой провоспалительных цитокинов.
Протеиназы способны выводить, разрушать, а также тормозить продукцию
патогенных иммунных комплексов, как циркулирующих, так и фиксированных в
тканях, которые в повышенных концентрациях блокируют функцию фагоцитов
[9]. Таким образом, СЭТ обладает иммуннорегулирующим действием.
В одной из последних публикаций было показано влияние орально
применяемой комбинации бромелаина, трипсина и рутина (Флогэнзим, Mucos
Pharma GmbH, Германия) на количество CD4+ субпопуляции лимфоцитов и
образование INF–g в пейеровых бляшках [8]. Это подтверждает влияние системнойэнзимотерапии
на самую объемную иммунную ткань в теле человека и является еще одним
доказательством иммуномодулирующей активности данного метода.
Десятки исследований, в том числе осуществленных в соответствии с требованиями GCP за последнее десятилетие, доказали высокую терапевтическую эффективность и хорошую переносимость препаратов СЭТ [5,10–18], в том числе и у детей. Это явилось поводом для проведения пострегистрационной оценки эффективности СЭТ у детей с рецидивирующимивоспалительнымизаболеваниямидыхательныхпутей (РВЗДП).
Пострегистрационнонное ретроспективноемультицентровоеисследованиеэффективности
и безопасности лекарственных препаратов рассматривается как важная
часть комплексной оценки лекарств. В свете современных требований
пострегистрационная оценка должна включать и сопоставление с
альтернативными схемами лечения, применяемыми при данной нозологии [19].
В предлагаемой работе проводилась оценка эффективности СЭТ и так называемых бактериальных иммуномодуляторов, которые достаточно часто применяются у данной группы детей. Клинический эффект бактериальных иммуномодуляторов уже являлся предметом ряда исследований и мета–анализов.
Основной целью данного исследования являлось сравнение количества рецидивов воспалительныхзаболеванийдыхательныхпутей
и курсов антибактериальной терапии в течение 12 месяцев до начала
лечения препаратом СЭТ Вобэнзим (Mucos Pharma GmbH, Германия;
регистрационный номер в России: П № 011530/01–1999 от 15.04.2005) и в
последующие 12 месяцев, начиная с первого дня лечения. Данный
полиэнзимный препарат представляет собой сбалансированную смесь
ферментов растительного и животного происхождения и содержит в одном
драже: панкреатин 100 мг, папаин 60 мг, бромелаин 45 мг, трипсин 24 мг,
химотрипсин 1 мг, липаза 10 мг, амилаза 10 мг, рутин 50 мг. Сравнение
эффективности комплексного лечения с применением Вобэнзима (группа СЭТ)
происходило с результатами сопоставимой группы детей,
которым назначались бактериальные иммуномодуляторы (группа БИМ)
(Biostim® капсулы, Broncho–Vaxom® капсулы, Luivac® таблетки и Ribomunyl®
таблетки или гранулят, индивидуально приготовленная бактериальная
вакцина).
Пациенты и методы
Сбор данных происходил в 14 педиатрических центрах Чехии. Предпосылкой участия в исследовании
являлось должное количество пациентов, до настоящего времени лечившихся
Вобэнзимом, уровень документации и подписанное разрешение на контроль
представленных данных. По критериям, описанным в протоколе исследования,
включали пациентов, которые в предшествующий период получали лечение
препаратом Вобэнзим, и необходимые данные из их истории болезни. Записи о
лечении содержали основные данные анамнеза пациента в соответствии с
предметом исследования. Предметом изучения являлись воспаления верхних и нижних дыхательныхпутей, синуситы, воспаления среднего уха, носовой полости и другие (по МКБ–10).
В исследование включались дети в возрасте от 3 до 18 лет с частотой воспалительныхзаболеваний
от 3 до 11 случаев в год до начала исследуемого лечения (группа СЭТ и
группа БИМ), которое проводилось в период с 1.01.1996 до 31.03.2002.
Минимальное число – 3 случая РВЗДП – было выбрано с целью получения
наиболее полной информации об эффективности использования Вобэнзима при
данной патологии (сходные данные можно найти и в работах, оценивающих
бактериальные иммуномодуляторы) [20]. Сбор данных проводился в первые
четыре месяца 2003 года. Следовательно, врачи в исследуемый период,
который являлся предметом ретроспективной оценки,
принимали решение о лечении только в соответствии с показаниями к
применению лекарственных препаратов и по своему усмотрению и опыту, т.е.
в условиях обычной клинической практики.
В группу СЭТ врачи включали всех пациентов, соответствующих критериям
включения. Это были дети, получавшие Вобэнзим впервые. В последние три
месяца до лечения дети не должны были получать какую–либо
иммуномодулирующую терапию (перорально или инъекционно, в том числе
диагностические аллергены или аллергены, предназначенные для
десенсибилизации). Применение иммуномодулирующей терапии в течение 12
месяцев после начала лечения Вобэнзимом также исключало участие в исследовании.
Выбор пациентов никак не ограничивался ни продолжительностью лечения
препаратом Вобэнзим, ни его использованной дозировкой. Проявления
повышенной чувствительности к препарату являлись критерием для
исключения.
В группу БИМ включались дети, которые в определенный период впервые
получали бактериальный иммуномодулятор и которые до этого времени не
получали никакого другого лечения иммуномодуляторами или СЭТ. Применение
другого лечения иммуномодуляторами или СЭТ в течение 12 месяцев после
начала лечения БИМ исключало участие в исследовании. Бактериальные иммуномодуляторы назначались по схемам, рекомендованным производителями.
Критерием исключения также являлось наличие у ребенка аутоиммунного или онкологического заболевания.
При сборе записей о лечении из отдельных медицинских учреждений
производился первый контроль правильности заполненных данных монитором
исследования. Затем записи обрабатывались независимым субъектом (Центр
данных Института клинической и экспериментальной медицины в Праге).
Полученные записи о лечении обрабатывались с помощью системы PATS®
(Patient Analysis & Tracking System®). В рамках обработки
производился следующий контроль качества и правильности данных по
критериям исследования. Из 480 заполненных записей контроль прошли 468
(группа СЭТ – 346; группа БИМ – 122). Записи о лечении, соответствующие
критериям исследования, были статистически обработаны; рассматривались
количество рецидивов в год, количество курсов антибактериальной терапии,
возможная госпитализация и другие параметры.
Для сравнения результатов в обеих группах использовался критерий
Стьюдента t–тест. Для оценки степени изменения исследуемых параметров
(число заболеваний и число курсов лечения антибиотиками) в обеих группах
использовался «индекс изменения» (I, Iр, Iаб), выражающий в процентах
уменьшение (отрицательное значение) или увеличение (положительное
значение) соответствующего параметра у данного пациента: I (%) = (I–n
после лечения /I–n до лечения) x (–100), где n = количество заболеваний
или количество курсов лечения антибиотиками. Вначале рассчитывались
«индивидуальные коэффициенты изменения» для отдельных пациентов, и затем
по ним были вычислены «средние коэффициенты изменения» для обеих групп.
Результаты
Основные данные в обеих группах (вес, соотношение полов, примерное число
исследуемых заболеваний и связанных с ними курсов антибактериальной
терапии в год до начала исследуемого лечения) являлись сопоставимыми.
Средний возраст в группе СЭТ составлял 7,99 (±3,65) лет, в группе БИМ
7,16 (±3,64) лет. Распределение пациентов группы СЭТ и БИМ по количеству
РВЗДП в течение 12 месяцев до начала лечения составил: пациенты с 3–4
заболеваниями, при которых может возникнуть спорное понятие
«рецидивирующее», составляли 35% группы СЭТ и 42% группы БИМ; 5–6
случаев заболеваний в год – 42 и 38% соответственно; от 7 и до 11–23 и
20%. Подгруппы с 5–6 и 7–11 атаками воспалений составляли в сумме 65%
группы СЭТ и 58% группы БИМ (Рис. 1).
Структура заболеваемости в группах представлена на рисунке 2. В целях
последующей оценки мы выделили клинически более серьезные диагнозы,
очередность которых по многочисленности в обеих группах была сходной. На
первом месте были ларингиты, на втором – бронхиты, далее следовали
ангины, синуситы, отиты и пневмония. Общая доля этих диагнозов в год до
начала лечения СЭТ или БИМ статистически не различалась (71% в группе
СЭТ и 59% в группе БИМ). Остальное составляли риниты, ринофарингиты и
другие диагнозы (29% в группе СЭТ и 41% в группе БИМ). Ларингиты в обеих
группах чаше всего являлись причиной госпитализации.
Исследуемая терапия Системнаяэнзимотерапия
Все пациенты соответствовали условию для включения в исследование.
Вобэнзим у 299 детей назначался один раз за исследуемый период (1 курс
применения), у 47 детей применялся повторно (41 ребенок – 2 курса, 6
детей – 3 курса). Следовательно, всего у 346 детей проводилось 399
курсов лечения Вобэнзимом. При оценке длительности применения препарата
большинство пациентов получали СЭТ в течение 12 недель (19,30%) или 24
недель (18,30%). Средняя продолжительность лечения Вобэнзимом составляла
13,6 недель.
Препарат применялся в средней дозе 1,199 (±0,56) драже/6 кг/сут., что
соответствует рекомендуемой производителем дозировке для детей. Средняя
суточная доза препарата Вобэнзим в настоящем исследовании составляла 6,2
(±3,9) драже.
Бактериальные иммуномодуляторы
В группе БИМ применялись бактериальные иммуномодуляторы: Biostim®
капсулы (n=53), Broncho–Vaxom® капсулы (n=28), Luivac® таблетки (n=15),
Ribomunyl® таблетки или гранулят (n=28), индивидуально приготовленная
бактериальная вакцина (n=2) по схемам, рекомендованным производителем. У
107 пациентов это лечение применялось один раз в течение 12 месяцев, у
15 пациентов курс лечения повторялся дважды.
Оценка основных исследуемых параметров:
При сравнении средних значений основных исследуемых параметров
(заболеваемость и количество курсов антибиотикотерапии) в течение 12
месяцев до начала лечения и в последующие 12 месяцев в обеих группах был
установлено значительное уменьшение исследуемых параметров (табл. 1).
В группе СЭТ произошло статистически достоверное снижение среднего числа
РВЗДП с 5,3 до 2,2 (Iр=–59%, p<0,001). Среднее количество курсов
лечения антибиотиками уменьшилось с 2,7 до 0,8 т.е. (Iаб = –68%,
p<0,001).
В группе БИМ среднее количество РВЗДП снизилось с 5,2 до 3,4 (Iр = –32%,
p<0,001). Количество курсов лечения антибиотиками снизилось со
среднего значения 2,7 до 1,6 (Iаб = –35%, p<0,001).
При взаимном сравнении средних показателей изменения числа заболеваний и
количества курсов антибиотиков, которые были получены в группе СЭТ и в
группе БИМ, было обнаружено статистически значимое различие в пользу
группы СЭТ (p<0,001).
Такая же оценка была проведена и для пациентов с 5–11 рецидивами в год
до начала лечения (СЭТ: n = 225, БИМ: n = 71). Значения средних
показателей изменения для обоих исследуемых параметров (Iр, Iаб) для
группы СЭТ и БИМ существенно не отличались от результатов первичной
оценки для всех пациентов (СЭТ: Iр –58%, Iаб – 68%); (БИМ: Iр –36%, Iаб
–37%), а следовательно, не изменился и уровень их статистической
значимости (табл. 2).
В зависимости от возраста пациентов всех трех возрастных групп (3–6,
7–10, 11–18 лет) отмечено снижение количества РВЗДП и количество курсов
антибиотиков на аналогичном уровне статистической значимости
(p<0,001) (табл. 3).
Сравнение показателей изменения числа заболеваний и количества курсов
антибиотиков для всех исследуемых заболеваний и для группы выбранных
заболеваний (ларингиты, бронхиты, ангины, синуситы, отиты и пневмония)
также не показало существенных различий (табл. 4).
При суммарной оценке эффективности в обеих группах в группе СЭТ у 94,21%
пациентов получен лучший результат – число заболеваний после начала
лечения было меньше, чем до лечения (I<0). Состояние не изменилось у
1,45% пациентов (I=0). Ухудшение состояния, когда число заболеваний
после начала лечения было выше, чем до лечения, произошло у 4,34%
пациентов (I>0). В группе БИМ улучшение произошло у 73,77% пациентов
(I<0), у 14,75% состояние не изменилось (I=0) и у 11,47% пациентов
ухудшилось (I>0).
В группе детей, получавших Вобэнзим менее 6 недель, значение показателя
Iр было статистически хуже (p<0,001), чем при лечении в течение 6
недель и более (пациенты с одним курсом лечения СЭТ). Следует упомянуть,
что среди пациентов, лечившихся менее 6 недель, также больше всего тех,
у кого индивидуальный показатель изменения числа заболеваний был
положительным. Из 346 пациентов в группе СЭТ отсутствие эффекта от
лечения отмечено только у 15 детей (4,34%) (I>0). Из них 9 детей
(60%) получали курс лечения менее 6 недель. Указанные взаимосвязи
требуют дальнейшей специально ориентированной оценки.
Обсуждение
Обнадеживающие результаты, полученные в группе детей, получавших
Вобэнзим, очевидно, можно объяснить иммунномодулирующим действием,
описанным выше, и противовоспалительным эффектом СЭТ.
Мета–анализ 16 рандомизированных плацебо–контролируемых исследований,
которые были направлены на изучение эффективности различных
бактериальных иммуномодуляторов, показал снижение частоты возникновения
острых респираторных инфекций на 40–45% [21], что хорошо согласуется с
результатами настоящего исследования. Эффективность СЭТ (Вобэнзима) в
данном ретроспективноммультицентровом исследовании была статистически значимо выше, чем в группе БИМ.
Несмотря на то, что респираторные инфекции в большинстве случаев имеют
вирусную этиологию, они являются частым основанием для назначения
антибиотиков. Значительное снижение заболеваемости, сопровождаемое
снижением потребности в антибактериальной терапии, и как следствие –
уменьшение их возможных побочных эффектов и негативного влияния,
несомненно, улучшает качество жизни ребенка и представляет несомненный
интерес в отношении перспектив широкого использования метода СЭТ в
педиатрической практике.
Заключение
Таким образом, произведенная ретроспективнаямультицентровая оценка показала статистически значимое уменьшение числа рецидивирующих заболеваний дыхательныхпутей
у детей и курсов антибиотикотерапии при включении СЭТ в комплексное
лечение. Важным фактом является то, что исследуемые критерии находились
на одном уровне статистической значимости для всех наблюдаемых
возрастных групп (3–
6 лет, 7–10 лет, 11–18 лет) и групп с различной частотой заболеваний в
год (3–4, 5–11). Эффективность СЭТ (Вобэнзим) была статистически значимо
выше, чем эффективность бактериальных иммуномодуляторов, что дает
основание рекомендовать метод системнойэнзимотерапии к широкому применению у детей с данной патологией.
