Главная » 2013»Октябрь»29 » Современный взгляд на проблему энтеросорбции. Оптимальный подход к выбору препарата
11:22
Современный взгляд на проблему энтеросорбции. Оптимальный подход к выбору препарата
На сегодняшний день доподлинно известно, что толстая кишка является
естественным резервуаром грамотрицательной анаэробной флоры, которая
служит основным источником их эндотоксина (липополисахарид – компонент
наружной клеточной мембраны грамотрицательных бактерий). В норме,
учитывая барьерную функцию кишечника, в кровоток проникает относительно
небольшое количество эндотоксина, которое в системе воротной вены
связывается с клетками Куппфера, макрофагами, эритроцитами,
липопротеидами, другими белками плазмы крови с последующей детоксикацией
в гепатоцитах [1].
В условиях кишечного дисбактериоза, когда, как правило, повышается
интестинальная проницаемость, а бактериальная транслокация возрастает в
несколько раз с параллельным изменением ее состава, толстая кишка,
безусловно, ответственна за увеличение риска развития эндогенной
интоксикации организма. Этот синдром сопутствует большому количеству
заболеваний, следовательно, является по своему происхождению
мультифакторным и развивается при накоплении эндотоксинов разного
происхождения и состава. Сюда относят продукты естественного обмена в
высоких концентрациях, активированные ферменты, медиаторы воспаления и
другие биологически активные вещества, класс среднемолекулярных веществ
разной природы, перекисные продукты, разнородные по составу ингредиенты
нежизнеспособных тканей, агрессивные компоненты комплемента,
бактериальные экзо– и эндотоксины. Повышение концентрации токсических
веществ в организме связано с формированием синдрома полиорганной
недостаточности, при котором системы детоксикации и регуляции
гомеостаза, в свою очередь, подвергаются токсическому повреждению. С
другой стороны, развившийся эндотоксикоз становится основным механизмом,
поддерживающим метаболические нарушения, что способствует образованию
«порочного круга», опасного для здоровья ребенка.
Для оценки тяжести эндогенной интоксикации используют следующие
биохимические показатели крови: содержание молекул средней массы и
олигопептидов плазмы, связывающую способность альбумина и активность
НАДН–алкогольдегидрогеназы сыворотки крови. Как считают исследователи,
важность их определения обусловлена тем, что они характеризуют
качественно разные стороны процесса развития эндогенной интоксикации
[2]. Так, молекулы средней массы отражают накопление водорастворимых
токсических продуктов, связывающая способность альбумина – накопление
гидрофобных токсинов, способных связываться альбумином, НАДН–АДГ –
метаболизм токсических соединений. По этим же биохимическим критериям
можно судить о токсичности тех или иных микроорганизмов. В последних
работах И.А. Переслегиной с соавт. (2006) установлено, что маркерами
токсичности, например, Helicobacter pylori, можно считать накопление в
крови больных молекул средней массы, олигопептидов, увеличение индекса
токсичности и повышение активности НАДН–АДГ, а также снижение в крови
эффективной концентрации альбумина и резерва связывания альбумина. Эти
данные имеют большое практическое значение и должны использоваться для
формирования конкретных схем с применением нового поколения
энтеросорбентов в лечении хронического хеликобактерассоциированного
гастродуоденита [2].
Исследование процессов сорбции в модельных условиях дает возможность
определить хронобиологическую последовательность формирования
эндотоксикоза: из источника токсемии (толстая кишка) эндогенные
патологические субстанции через кровь, где они связываются белковыми
молекулами плазмы (альбумином и липопротеидами), попадают в органы
фиксации и биотрансформации (печень, иммунная система, легкие), органы
выведения (печень, почки, желудочно–кишечный тракт, легкие, кожа), а
также в органы и ткани депонирования (жировая ткань, нервная система,
костная ткань, органы эндокринной системы, лимфоидная ткань).
С учетом вышеизложенного принята классификация методов коррекции по
способу и принципам выведения веществ из организма [3]: 1) эксфузионные и
экскреторные (лечебное кровопускание, лимфодренирование, стимуляция
кишечника, почек, соко–, пото–, желчеотделения); 2) мембранные и
гравитационные (перитониальный и кишечный диализ, бронхоальвеолярный
лаваж, гемодиализ, плазмаферез, гемофильтрация); 3) сорбционные методы
(гемо–, лимфо–, плазмо–, ликворосорбция, энтеросорбция,
вульнесорбция, иммуносорбция, аппликационная сорбция); 4)
ксеноперфузионные; 5) окислительные (гипербарическая оксигенация,
электрохимическое окисление, экстракорпоральная мембранная оксигенация).
В настоящее время в педиатрической практике успешно применяется перспективный активный метод терапии – энтеросорбция,
механизм лечебного действия которой связан с прямым и опосредованным
эффектом [3]. Прямое действие сорбентов – это извлечение, фиксация и
выведение из желудочно–кишечного тракта бактериальных токсинов, сорбция
эндогенных продуктов секреции и гидролиза, биологически активных веществ
(нейропептидов, простагландинов, серотонина, гистамина), сорбция
патогенных, условно–патогенных микроорганизмов, вирусов и связывание
газов. Опосредованное действие – предотвращение или ослабление
токсико–аллергических реакций, профилактика экзотоксикоза, снижение
метаболической нагрузки на органы экскреции и детоксикации, коррекция
обменных процессов, восстановление целостности и проницаемости слизистых
оболочек, улучшение кровоснабжения, стимуляция моторики кишечника
(табл. 1). Обширная литература о сорбционных материалах позволяет
считать их использование патогенетически обоснованным и очень важным,
особенно в условиях роста уровней резистентности микробов к
антибактериальным средствам, в том числе и специфическим бактериофагам.
Лечебный эффект сорбента достигается за счет физико–химических свойств
сорбирующего вещества, способного связывать и выводить из организма
токсические продукты. Решающую роль в процессе массопереноса имеет
пространство сообщающихся пор или пористость. Пористость – это свойство
твердых тел, характеризующее наличие пустот между зернами, слоями,
кристаллами. Сорбенты могут иметь микропоры, мезопоры и макропоры.
Известно, что выбор сорбента с той или иной пористой
структурой позволяет влиять на избирательность сорбции тех или иных
токсинов и предопределять их терапевтический эффект. Например,
микропористые сорбенты, имеющие очень мощный адсорбционный потенциал,
эффективны при острых отравлениях, тогда как терапия эндотоксикозов,
аутоиммунных заболеваний должна быть ориентирована на сорбенты с мезо– и
макропористой структурой. По данным завершившихся экспериментальных
исследований, применение сорбентов с максимально большой поверхностью,
которая обеспечивается тонкими порами, в состоянии сдвинуть мгновенно
все установившиеся равновесия в непредсказуемую сторону. Именно поэтому
активные угли потеряли свою значимость в широкой медицинской практике и
особенно – в педиатрии.
Наряду с текстурой сорбентов большую роль для сорбции имеет химическая
природа поверхности. По химической структуре они могут быть
активированными углями, силикагелями, алюмосиликатами, пищевыми
волокнами, неорганическими а также композиционными веществами. Научные
исследования по энтеросорбентам в сравнительном аспекте немногочисленны.
При выборе энтеросорбентов следует руководствоваться
известными данными о высокой чистоте сорбента, степени его
стандартизированности, технологичности и доказанном клиническом эффекте.
Благодаря многоплановому и многофакторному характеру действия самым
используемым энтеросорбентом в детской практике является Смекта –
природный диоктаэдрический смектит, получаемый из определенных сортов
медицинской глины (Ipsen, Франция). Следует напомнить, что для
фармацевтической промышленности особый интерес представляют два типа
глины: аттапульгиты и смектиты, которые представлены различными
минералами, отличающимися по строению и свойствам. Микроскопически
аттапульгит состоит из игольчатых удлиненных элементов с характерной
огранкой, собранных в пучки. Морфология смектита отличается также
определенной формой, которая представлена плоской листовидной
структурой, соединенной в единую систему, с известными размерами
слоистых образований (порядка 2 нм и менее) и удельной поверхности (до
100 м2/г).
Диоктаэдрический смектит относится к числу сорбентов, которые высоко
стандартизированы по сырью, из которого его получают, имеет прочную
полимерную кремнеорганическую основу, содержащую в качестве гетероатомов
алюминий и магний, координирующих вокруг себя ОН группы. Химическая
формула сорбента: Si8Al4O20(OH)4, его пористая структура обеспечивают
«мягкость» действия смектита и совместимость при контакте с
биологическими средами.
Исследования природного сорбента до и после прохождения им
желудочно–кишечного тракта отчетливо указывают на обмен ионами
минерального вещества с организмом. Этому способствует наличие двойного
электрического слоя, где плоская часть пластинок имеет отрицательный
заряд, а внешняя их обкладка – положительный, что существенно влияет на
спектр поглощаемых молекул и облегчает коррекцию биологически важных
катионов (Na+, K+, Mg2+ и других). С точки зрения ионообменных свойств
смектит обладает более высокой катионообменной емкостью и относится к
катионообменникам. Демонстративными в этом плане являются материалы,
полученные в экспериментах, проведенных с крупным рогатым скотом, когда
добавление в рацион животных природных глинистых минералов поддерживало
нормальный минеральный гомеостаз и целый ряд показателей специфической и
неспецифической иммунной резистентности [4].
В силу своих текстурных характеристик и особенностей химической природы
поверхности диоктаэдрический смектит обладает адсорбционной
способностью. Это понятие лежит в основе возможности сорбента
концентрировать вещества адсорбата на своей поверхности. Биологический
смысл адсорбции заключается в том, что она происходит под влиянием
молекулярных сил поверхности адсорбента и ведет к уменьшению свободной
поверхностной энергии, что отчасти объясняет известные явления
дезинтоксикации в медицинской практике. Согласно имеющимся данным
смектит обладает адсорбционной способностью по отношению к веществам
различной молекулярной массы, поэтому в качестве маркеров данного
свойства лаборатория ИПСЕН использует метиленовый голубой
(низкомолекулярный сорбат) и сульфат стрихнина (среднемолекулярный
сорбат).
Что касается сорбции высокомолекулярных сорбатов, то в 2005 г.
опубликованы полученные результаты по изучению сорбционной активности
энтеросорбентов в клинических условиях и сравнительном аспекте [5]. Суть
исследования заключалась в том, что равное количество Смекты,
Фильтрума, Лактофильтрума, Полифепана, активированного угля,
Энтеросгеля, Полисорба помещалось в депирогенизированную пробирку, в
которую добавлялось строго определенное количество раствора эндотоксина
Salmonella abortus (высокомолекулярный сорбат). Показатели сорбционной
активности фиксировались через 1, 2, 3 и 24 часа путем определения
концентрации свободного эндотоксина с помощью LAL–теста. После чего
высчитывалась сорбционная емкость. Полученные данные убедительно
свидетельствовали о том, что из используемых энтеросорбентов наибольшей
скоростью поглощения эндотоксина обладает Смекта, сохраняя лидирующее
положение в течение 1 часа, далее следовали Энтеросгель и Полифепан. При
анализе сорбционной емкости энтеросорбентов, которая определялась как
отношение концентрации токсина после сорбции к объему сорбента, было
наглядно показано, что Смекта несколько опережает Энтеросгель. Причем
эти значения сохранились и при обсуждении средней суточной емкости препаратов.
Представляются интересными данные экспериментального подтверждения
адсорбирующих свойств Смекты в отношении грамотрицательных
микроорганизмов и их токсинов (Echerichii coli, Vibrio cholerae,
Campylobacter jejuni, Clostridium difficile), а также ротавируса [6].
Установлено, что смектит уничтожает 90% инокулята ротавируса при
минимальной концентрации через минуту после их контакта. Исследования в
педиатрии показали, что благодаря смектиту, который адсорбирует
ротавирус и укрепляет слизистую оболочку кишечника, появляется
возможность этиологического лечения острых диарей в сочетании с
регидратацией и диетой [7,8]. В опытах на животных была установлена не
только интестинальная абсорбция ротавируса, холерного токсина и
кампилобактера, но и регулирующее влияние смектита на амплитуду
перистальтических сокращений гладкой мускулатуры кишечника [9,10,11].
Особый интерес представляют результаты сравнения несистемного и системного действия антидиарейных препаратов
при лечении острой неспецифической диареи у взрослых. При доказанной
способности Смекты регулировать перистальтику и увеличивать время
прохождения содержимого по кишечнику, выявлено немаловажное преимущество
смектита: у него отсутствуют побочные эффекты, свойственные кишечным
ингибиторам [12,13].
С точки зрения доказательной медицины, важным качеством Смекты является способность препарата
нейтрализовать энтеротоксины А и В Clostridium difficile, что позволяет
использовать его в профилактике и лечении антибиотикоассоциированных
диарей у детей [14,15,16].
В настоящее время получены весьма убедительные данные о том, что Смекта
обладает выраженным бактериостатическим действием по отношению к
условно–патогенным микроорганизмам и при этом не оказывает
отрицательного влияния на состав кишечных комменсалов.
Определенный научно–практический интерес имеет наше исследование,
посвященное уточнению терапевтических возможностей Смекты при нарушениях
микобиоценоза у детей с синдромом раздраженного кишечника. Дизайн
кратковременного исследования предполагал клиническое обследование и
верификацию диагноза, рандомизацию и формирование состава пациентов,
активное трехнедельное лечение в стационаре на фоне диеты № 4 по
Певзнеру, контрольное обследование больных с оценкой клинических
симптомов, копрограммы, бактериологического исследования кала, побочных
эффектов сорбентов, потребности в диете. Наличие перечисленных критериев
(нарушение регулярности опорожнения кишечника, вздутие живота, чувство
распирания, флатуленция, трудно локализованные боли), признаков
(изменчивость жалоб, их рецидивирующий характер, отсутствие
прогрессирования, похудения, усиление расстройств под действием стресса,
связь с другими функциональными расстройствами) и изменения
микробиоценоза толстой кишки (соответствующих II и III степени
микробиологических нарушений) определяли модель пациента. В исследовании
принимали участие 45 больных синдромом раздраженного кишечника с
преобладанием диареи, средний возраст которых составил 11,7±2,5 лет,
длительность анамнеза СРК 1,5±0,3 лет.
Смекту получали 25 детей по 3 пакетика в сутки курсом 7 дней, СУМС–1 –
20 детей в дозе 0,5 г/кг в сутки в 2 приема, курсом 7 дней. По динамике
клинических симптомов оказалось, что Смекта эффективнее контролирует
острые симптомы у больных синдромом раздраженного кишечника с
преобладанием диареи. Так, уменьшение продолжительности болевого
синдрома, диареи, метеоризма, наблюдавшееся в 1 группе, было значительно
более выраженным, чем во 2 группе (р<0,05).
Исследование показателей микробного состава толстой кишки (табл. 2) выявило дисбактериоз II и III степени у 100% больных.
Наш опыт применения Смекты и СУМС–1 показывает, что микробный пейзаж
толстой кишки претерпевал значительные положительные изменения, что
подтверждает антибактериальный эффект энтеросорбентов. Смекта
стабилизирует на своей поверхности клебсиеллы, протей, энтеробактер,
цитробактер, стафилококки и в меньшей степени – гемолизирующие кишечные
палочки, грибы рода Candida. К СУМСу особенно чувствительными оказались
стафилококки и гемолизирующие кишечные палочки. Что касается
бифидобактерий и лактобацилл, то изменения в их количестве в обеих
группах было примерно одинаковым. Тем не менее в последующем для
достижения стабильного состояния микробиоты толстой кишки необходимо
применение современных пре– и пробиотиков. Данная ситуация согласуется с результатами других авторов [17].
Для планирования терапии выводы этого исследования имеют принципиальное
значение. В реальных условиях работы практического здравоохранения,
когда отсутствует широкая доступность бактериологических аннализов кала,
представляется важным выбор адекватного энтеросорбента
для оптимизации микробиоценоза толстой кишки. Многие справедливо
полагают (и с этим нельзя не согласиться), что несмотря на волну новых
клинических исследований и сообщений в области энтеросорбции, сохраняется потребность выделения наилучших кандидатов–энтеросорбентов для эффективной коррекции такого рода. Современное лечение острых диарей у детей, несмотря на определенные успехи, связанные с появлением новых антидиарейных препаратов,
не обеспечило значительного снижения частоты заболеваемости и
количества их осложнений. В этой связи насущно необходимым является
продолжение апробации диоктаэдрического смектита у детей с острой
диареей. По данным завершившегося проспективного рандомизированного
контролируемого исследования, в которое было включено 804 ребенка,
доказано, что Смекта способствовала существенному повышению
эффективности проводимой регидратации и качества жизни данной категории
пациентов [18]. Показательны также результаты других зарубежных авторов
[19–21].
Большой проблемойсовременной гастроэнтерологии является разработка подходов
к адекватной коррекции нарушений моторики желудочно–кишечного тракта у
больных с хронической диареей. Важная особенность клинического
применения Смекты – наличие определенных сорбционных свойств, которые
тесным образом координированы с моторикой кишечника, позволяет
рекомендовать данный препарат для длительного
терапевтического применения. В открытом сравнительном рандомизированном
исследовании установлено, что к концу 8–й недели клинические показатели
лечения были достоверно лучше в группе больных, получавших диосмектит.
Причем важным положительным аспектом терапии является и доказанная
способность Смекты не иметь системных эффектов [22].
В опытах in vitro установлено, что Смекта в течение 10 мин. максимально,
независимо от рН среды, элиминирует желчные кислоты [23]. При
моделировании хронической диареи у крыс путем перфузии раствора желчных
кислот в период максимального проявления клинических признаков были
проведены ультраструктурные исследования. В результате обнаружены
выраженные патоморфологические изменения слизистой оболочки тонкой
кишки. Через 3–е суток опыта структурная организация эпителиоцитов
тонкой кишки у животных, получавших Смекту, была более близкой к норме,
чем в контроле [24]. Данные других активных фармакологических
исследований также показали, что клиническая эффективность Смекты
основывается на ее способности фиксировать на себе и выводить желчные
кислоты (за счет чего восстанавливается физиологическая
энтерогепатическая циркуляция), кишечные газы [25] и непереваренные
углеводы [26].
Таким образом, детализированный мета–анализ клинических и
экспериментальных исследований позволяет достоверно судить о том, что
настоящее и будущее у Смекты не только инфекционное, но и
гастроэнтерологическое. Этот вывод стал результатом всестороннего
обсуждения физико–химических свойств диоктаэдрического смектита, где,
помимо биоспецифической активности, установлена универсальность
сорбента, т.е. способность оказывать существенное общедетоксицирующее
действие. Однако при констатации этого факта необходимо еще раз
подчеркнуть, что антитоксическое действие любого сорбента
характеризуется сложностью, не ограничивающейся только сорбционными
способностями, и это важно учитывать при планировании эфферентной
терапии. Современные научные данные свидетельствуют о том, что
Смекта является мукоактивным препаратом, предпочтительной мишенью для
которого являются деструктуризированные муцины. Обладая высокой
аффинностью к ним, препарат ингибирует деструкцию и тем самым приводит к
восстановлению физических и реологических свойств слизи [27]. Благодаря
возможности потенцировать защитные функции кишечного слизистого барьера
Смекту считают цитопротектором поверхностного типа. Проспективные
рандомизированные исследования показали, что благодаря своим
мембрано–стабилизирующим свойствам, Смекта препятствует разрушительному
действию цитокинов воспаления, включая фактор некроза опухоли–a, что
является существенным для больных язвенным колитом и болезнью Крона.
Сочетание вышеперечисленных благоприятных фармакокинетических свойств
представляет уникальные возможности для использования Смекты в реальной
медицинской практике. Существует наш опыт успешного применения Смекты в
программе комплексной коррекции нарушений микрофлоры толстой кишки. В
анализ были включены более 1000 детей разного возраста, для которых
использовались оптимальная схема лабораторной
диагностики и соответствующий ей рекомендательный перечень основных
лекарственных препаратов, используемых в коррекции дисбактериозов [28].
На 1 этапе – при осмотре ребенка с кишечными дисфункциями мы назначали
расширенное копрологическое исследование. При выявленных изменениях в
показателях копрограммы (а именно: наличие йодофильных бактерий,
дрожжевых грибов, слизи, лейкоцитов, изменения реакции кала в щелочную
или кислую сторону, наличие непереваренной клетчатки и других
патологических элементов) проводили их оценку, назначали Смекту, затем
пре– + пробиотики, соответствующее лечебное питание, включающее
кисломолочные продукты, продукты функционального питания и содержащие
пищевые волокна.
После окончания коррекции проводили копрологический мониторинг, при
сохранении патологических признаков в копрофильтратах считали, что
необходимо использовать следующий этап диагностики и лечения.
На 2 этапе – целенаправленно и углубленно исследовали качественный и
количественный состав микрофлоры толстой кишки, т.е. определяли
микробиологические критерии дисбактериоза. При I степени дисбактериоза
назначали пре– + пробиотики + витаминно–минеральные комплексы. При II
степени дисбактериоза коррекцию начинали со специфических бактериофагов
или Энтерола, далее – использовали Смекту с последующим комплексным
назначением пре– и пробиотиков+иммуномодуляторов+ферментных
препаратов+витаминно–минеральных комплексов. При III степени
дисбактериоза назначали кишечные антисептики + иммуномодуляторы, затем –
Смекту и далее – пре– + пробиотики + ферменты + витамины.
Не вызывает сомнений то обстоятельство, что положительный лечебный
эффект достигался комплексностью коррекции дисбиотических нарушений. Не
вызывает также сомнений и тот факт, что саногенное действие Смекты
определялось функциональным взаимодействием последней со слизистой
оболочкой толстой кишки, а также детоксикационным и бактериостатическим
потенциалом препарата.
Смекта имеет высокий профиль безопасности, поскольку относится к
«топическим» медикаментам. Препарат не всасывается из
желудочно–кишечного тракта, что позволяет создать в просвете кишки
высокую концентрацию, быстро и полно выводится из организма. Чрезвычайно
интересны в этой связи опубликованные результаты пилотного исследования
на животных моделях, которым в течение 26 недель давали повышенную дозу
Смекты (6–9g). Было установлено, что смектит не изменяет биохимические
параметры крови и мочи подопытных собак и крыс, следовательно,
подтверждается реальное отсутствие всасывания препарата в кровь и
выведение его с мочой.
Смекта выпускается в детской форме, которая обеспечивает легкость
предписанного режима дозирования в зависимости от возраста ребенка.
Применяется у детей до 1 года жизни в средней дозе по 1 пакетику в день,
до 2–х лет – 2 пакетика, старше 2–х лет – 2–3 пакетика, содержимое
которых растворяют в воде и распределяют на несколько приемов в течение
суток или тщательно размешивают с каким–либо полужидким продуктом
питания (например, супом, кашей, компотом, пюре). Общая
продолжительность терапии этим препаратом составляет 5–7 дней.
Положительными качествами препарата считаются его хорошая переносимость
при минимуме нежелательных реакций, что представляет значительный
практический интерес, ибо доказанная безопасность Смекты позволяет
использовать ее в неонатологии, у детей раннего возраста, а также
беременных и кормящих женщин.
По данным анкетирования, которое проводилось среди участковых
врачей–педиатров, детских гастроэнтерологов, семейных врачей из
различных районов Московской области, Смекта назначается чаще других
препаратов для эмпирической коррекции кишечных дисфункций, возникающих у
детей. Подходы к оценке положительных качеств
диоктаэдрического смектита в разных странах также сходны.
Частнопрактикующие педиатры во Франции в 84% случаев в лечении острых
диарей назначают Смекту. Клиницисты всегда позиционировали Смекту как
антидиарейный препарат. И с этой точкой зрения нельзя не согласиться.
Однако, как показали результаты экспериментальных работ и клинический
опыт, определяющее фармакологическое значение Смекты не следует сводить
только к антидиарейному эффекту – механизмы действия препарата
значительно шире. К настоящему времени мы точно знаем, кому Смекта
должна назначаться в качестве лекарственного средства первой линии, а
кому – только в комбинированной терапии.
Представляет также несомненный интерес то обстоятельство, что в 2005 г.
независимым экспертным комитетом препарату Смекта присуждена премия
«Супербренд года».
