С открытием в 1929 году А. Флемингом пенициллина началась эра
антибиотиков. Этот шаг в микробиологии и медицине привел к победе
человека над такими инфекциями, как брюшной тиф, менингит и др.
Однако, как известно, у медали две стороны. Сыпь, диарея, тошнота и
другие симптомы нередко стали сопровождать лечение антибиотиками.
Длительное время на эти эффекты просто не обращали должного внимания,
хотя их наличия никто и не отрицал: слишком впечатляющими были
результаты антибактериальной терапии. Но со временем побочные эффекты антибиотиков стали не менее значимы, чем их польза.
Проведенное в 1989 году в США исследование выявило, что 2% из 6546
поступлений детей в общие или специальные детские отделения (включая
новорожденных и детей с раковыми заболеваниями) было вызвано
неблагоприятными реакциями на лекарства. Среди 8 лекарств, которые чаще
всего являлись причиной таких реакций, было 3 антибиотика: ампициллин,
амоксициллин и котримоксазол. Исследование в 1985 г. выявило, что
главными неблагоприятными реакциями на антибиотики у детей были
желудочно–кишечные нарушения и сыпь [1].
Усугубляет состояние проблемы значительный рост приема антибактериальных
препаратов в мире. Так, по данным исследований в Швеции в 1987 и 1988
гг., назначение антибиотиков возросло на 12% [2]. В Австралии
антибиотики составляют 17–20% от всех назначаемых лекарств [3], и в 1986
г. амоксициллин был самым назначаемым из всех лекарств [4]. В 1988 г. в
США чаще всего назначался Амоксил (амоксициллин) фармацевтической
компании Beecham [5]. В 1986 г. в США около 35% из 57,8 млн. рецептов
для детей в возрасте до трех лет были выписаны на средства против
инфекций [6]. При этом часто антибиотики назначаются необоснованно.
Комитет по вопросам здравоохранения и общественной политики
Американского колледжа врачей утверждает, что вплоть до 64% назначений
антибиотиков в больницах являются ненужными или включают неподходящие
дозировки [7].
На первом месте в нерациональном использовании антибиотиков стоит
применение их при ОРВИ с целью предупреждения осложнений. Многочисленные
исследования показали ошибочность данного назначения. Так, в
Великобритании было проведено исследование с целью определить
эффективность назначения амоксициллина/клавуланата для профилактики
возникновения острого среднего отита (ОСО) у детей с острыми
респираторными вирусными заболеваниями, относящихся к группе высокого
риска развития ОСО. В исследование было включено 203 ребенка в возрасте
от 3 месяцев до 3 лет с ОРВИ и рецидивирующим ОСО в анамнезе. Пациенты
получали амоксициллин/клавуланат или плацебо. Частота возникновения ОСО в
группе детей, получавших плацебо, и в группе пациентов, принимавших
амоксициллин/клавуланат была статистически недостоверной (p=0,288).
Схожие данные были получены в исследованиях проведенных в России. Прием
антибактериальных препаратов при ОРВИ не снизил частоту возникновения
пневмонии, однако чувствительность бактерии к антибиотикам, вызвавших
воспаление, была снижена.
Однако не только применение антибиотиков при вирусных инфекциях может
быть не обоснованным. Нередко, на первый взгляд, адекватное назначение
антибиотика при бактериальной инфекции не дает положительного эффекта. С
этой проблемой сталкиваются гастроэнтерологи всего мира при эррадикации
Helicobacter pylori. H. pylori ряд ученых рассматривают как комменсала,
эволюционировавшего вместе с человеком и сосуществующего с
макроорганизмом. Но в определенных ситуациях Helicobacter pylori
переходит в статус паразита, и тут необходима антибактериальная терапия.
Разработаны определенные схемы, включающие в себя антисекреторные
препараты и два антибиотика в соответствующих возрасту и инфекционному
агенту дозировках. При рекомендации антибактериальных препаратов также
учитывается резистентность H. pylori в данной местности. Но врачи
нередко пренебрегают данными рекомендациями и назначают не полные схемы терапии, меняя антибиотики в более низких дозировках, что приводит к росту числа резистентных форм H. pylori.
Но не только необоснованное назначение антибактериальных препаратов
приводит к нежелательным последствиям. Адекватное назначение
антибиотиков при следующих состояниях также может привести к побочным
эффектам:
• хронические бронхолегочные заболевания с длительным (более 2–х недель) или частым приемом антибиотиков;
• хронические заболевания МПС, особенно при совместном приеме гормональной терапии;
• стандартная антихеликобактерная терапия;
• хирургическая (госпитальная) инфекция;
• бактериальная инфекция у детей первого года жизни.
Возникновение побочных эффектов от антибактериальной терапии связано не
только с нарушением микробиоценоза кишечника. Механизмы возникновения
нежелательных реакций на антибиотики весьма различны.
Аллергические, токсические, и фармакологические побочные эффекты
собственно антибиотиков. Например, мотилиноподобное действие 14–членных
макролидов. При их приеме происходит раздражение мотилиновых рецепторов
толстой кишки, в результате чего усиливается перистальтика и учащается
стул (до 3–5 раз в сутки). Послабляющим эффектом обладает клавулановая
кислота. Некоторые антибиотики обладают способностью оказывать
непосредственное токсическое воздействие на слизистую оболочку кишки
(неомицин, тетрациклин) или, выделяясь в просвет кишки с желчью
(цефоперазон, цефтриаксон), провоцировать нарушение всасывательной
функции кишки (скрытая индукция мальабсорбции) [8].
Осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и
углеводов в кишечнике. Известно, что многие углеводы, поступающие с
пищей, не способны абсорбироваться в толстой кишке. Анаэробы нормальной
кишечной микрофлоры, используя углеводы в качестве источника энергии,
расщепляют их до молочной кислоты и короткоцепочечных жирных кислот
(КЦЖК), абсорбция которых сопровождается всасыванием воды и
электролитов. Уменьшение количества анаэробов под действием антибиотиков
приводит к нарушению метаболизма углеводов. В результате нарушения
всасывания углеводов развивается осмотическая диарея, обусловленная
накоплением в просвете кишечника катионов, связанных с являющимися
анионами органическими кислотами и углеводами. Это, в свою очередь,
снижает метаболическую активность кишечной микрофлоры. Снижение
метаболизма углеводов анаэробами приводит также к нарушению функции
слизистой оболочки кишечника. В дистальных отделах толстой кишки
N–масляная кислота, подвергаясь внутриклеточному окислению, является
основным энергетическим субстратом для клеток слизистой оболочки. Таким
образом, уменьшение продукции КЦЖК лишает ее источника энергии, что
подтверждается развитием «резекционного колита» у пациентов с
выключенными из процесса пассажа каловых масс (в результате
хирургического лечения) дистальными отделами толстой кишки. Уменьшение в
результате использования антибиотиков количества анаэробов, входящих в
состав нормальной микрофлоры толстой кишки, приводит к нарушению
процесса дегидроксилирования желчных кислот (холевая,
хенодезоксихолевая), являющихся мощными стимуляторами кишечной секреции.
Увеличение их концентрации в толстой кишке также приводит к развитию
секреторной диареи [9].
Избыточный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микробиоты.
Специфические проявления дисбиоза кишечника отсутствуют. Однако
анализируя клиническую картину различных заболеваний пищеварительного
тракта, можно вычленить симптомы, появление которых вызвано дисбалансом
микрофлоры:
а) синдромом кишечной диспепсии:
– метеоризм, урчание, вздутие живота,
– дискомфорт, чувство тяжести,
– боль, чувство распирания,
– неустойчивый стул;
б) синдромом нарушения пищеварения:
– стеаторея,
– нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (D, К),
– нарушение водно–электролитного баланса;
в) астеновегетативным синдромом (обусловлен гипо– и авитаминозом, интоксикацией).
Отражением дисбиоза кишечника в структуре патологии кишечника являются
неустойчивый стул (понос или запор, чередование запора с поносом),
вздутие живота, урчание; боль спастическая или тупая, ноющая боль в
нижней половине живота, пупочной области. Интенсивность боли может
снижаться после отхождения газов и дефекации. Нередко возникают
диспепсические явления – тошнота, отрыжка, горечь во рту.
Отмечают анемию, гиповитаминозы, остеомаляцию, нарушение свертывания
крови, гипопротеинемию, возможно уменьшение массы тела. Характерна
астения, проявляющаяся слабостью, повышенной утомляемостью, снижением
работоспособности, нарушением сна, головной болью.
Комплекс патологических сдвигов в составе кишечной микрофлоры с соответствующими клиническими проявлениями, связанный с дисбактериозом,
развившимся вследствие применения антибиотиков, в зарубежной литературе
часто обозначают, как антибиотик–ассоциированная диарея (antibiotic
associated diarrhea). Согласно современной классификации
антибиотик–ассоциированная диарея (ААД) – это 3 или более эпизодов
неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней,
развившихся на фоне применения антибактериальных средств [10]. ААД
встречается у 5–25% пациентов, получающих антибиотики [11].
В ряде случаев наблюдаются дисбиотические нарушения с доминированием
какого–либо микроорганизма (грибковый, стафилококковый, протейный,
синегнойный, эшерихиозный) или различными ассоциациями указанных
микроорганизмов. Стафилококковый дисбактериоз характеризуется особой тяжестью: изнуряющими поносами, интоксикацией, уменьшением массы тела. Грибковый, кандидозный дисбактериоз развивается в основном у ослабленных больных, приводя к некрозам, вплоть до перфорации кишечника. Дисбактериоз,
вызванный синегнойной палочкой, отличается упорным течением,
резистентностью к антибактериальной терапии, склонностью к
генерализации. Ассоциативные формы дисбактериоза
отличаются от мономикробных более выраженной агрессивностью, высокой
резистентностью к антибактериальной терапии, грубыми структурными
изменениями слизистых оболочек пищеварительного тракта. Наиболее
неблагоприятными считаются ассоциации стафилококка с другими видами
микроорганизмов (особенно с кандидами и синегнойной палочкой).
Самым тяжелым проявлением антибиотик–ассоциированного дисбактериоза
кишечника является т.н. С. difficile–ассоциированный колит, вызванный
избыточным размножением в кишечнике С. difficile. С. difficile –
грамположительная спорообразующая облигатно анаэробная бактерия.
Факторами патогенности являются экзотоксины, вызывающие цитопатогенный и
энтеротоксический эффекты. Как показывают наблюдения, от 3 до 6%
здоровых людей являются носителями С. difficile. Здоровые дети первого
года жизни, в том числе и новорожденные, являются носителями С.
difficile гораздо чаще – в 30–90%. В стационарах частота выявления
бактерионосителей С. difficile может быть выше. При этом у
бактерионосителей, как правило, отсутствуют какие–либо
клинико–лабораторные указания на развитие С. difficile–ассоциированный
колита в анамнезе.
Крайним проявлением С. difficile–ассоциированного колита является
псевдомембранозный колит (ПМК). Впервые ПМК описан в 1893 г. J.M.
Finney. У 22–летней пациентки на 10–е сутки после операции на желудке
развилась тяжелая кровянистая диарея, приведшая к летальному исходу.
Обнаруженные при патологоанатомическом исследовании изменения в
кишечнике были описаны, как «дифтеритический колит». До начала эры
антибиотиков ПМК оставался относительно редким заболеванием. Ежегодно
регистрировалось 3–4 его случая после обширных операций. Однако диагноз у
таких больных устанавливался только на аутопсии по характерным
изменениям в кишечнике [12].
Ключевыми звеньями патогенеза С. difficile– acсоциированной диареи и колита являются:
1) нарушение микроэкосистемы кишечника в результате использования
антибиотиков или противоопухолевых и других препаратов, обладающих
антимикробной активностью;
2) колонизация кишечника токсигенными штаммами С. difficile,
3) продукция возбудителем токсинов А и/или В;
4) повреждение слизистой оболочки кишечника и развитие воспалительного процесса.
Клинически манифестные формы С. difficile инфекции реализуются только
при наличии всех основных патогенетических факторов. Для развития
болезни недостаточно только колонизации кишечника С. difficile, равно
как и нарушение нормального состава кишечной микрофлоры не приведет к
развитию ПМК без участия токсигенных штаммов С. difficile [13].
Типичными симптомами псевдомембранозного колита являются сильные боли в
животе, подъем температуры до 40°С, частый (10–20 раз в сутки) жидкий
стул с примесью слизи и крови. Часто наблюдаются также признаки тяжелого
эндотоксикоза, а в крови выявляют лейкоцитоз и увеличение СОЭ. В
толстой кишке обнаруживаются гиперемия слизистой оболочки и фибринозные
пленки, образовавшиеся на участках некроза слизистой оболочки, в виде
бледных серовато–желтых бляшек размером 0,5–2,0 см в диаметре на слегка
приподнятом основании. Гистологически выявляются участки некроза
слизистой оболочки толстой кишки, отек подслизистого слоя,
круглоклеточная инфильтрация собственной пластинки и фокальные
экстравазаты эритроцитов [14].
Факторами риска развития С. difficile–ассоциированного колита является:
• Возраст (< 6 лет или > 65 лет)
• Заболевания органов пищеварения
• Угнетение иммунной системы
• Предшествующий дисбактериоз кишечника
• Госпитализация в лечебное учреждение, операции на органах брюшной полости
• Применение антибиотиков
Наиболее часто развитие инфекции C. difficile бывает связано с
применением таких антибиотиков, как линкосамиды (клиндамицин),
пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин) и
цефалоспорины [15]. Если в 70–х годах прошлого века наибольшее значение в
развитии ААД имели такие препараты, как клиндамицин и ампициллин, то в
настоящее время на лидирующие позиции вышли цефалоспорины, особенно III
поколения.
Частота колонизации С. difficile у госпитализированных пациентов прямо
пропорциональна длительности пребывания пациента в стационаре: каждая
последующая неделя увеличивает риск инфицирования на 8% [16].
Первичные лечебные мероприятия при С. difficile–ассоциированном колите
заключаются в отмене, по возможности, «причинного» антибиотика и
восстановлении водно–электролитного баланса организма путем проведения
оральной или парентеральной регидратации.
Следует избегать назначения препаратов, угнетающих перистальтику
кишечника (например, лоперамида и дифеноксила гидрохлорида). Эти
препараты, способствуя стазу кишечного содержимого, теоретически
увеличивают риск прогрессирования повреждения слизистой оболочки
кишечника и усиления воспалительного процесса в связи с увеличением
времени контакта слизистой оболочки с токсинами возбудителя. Более того,
развитие стаза кишечного содержимого может усиливать размножение С.
difficile.
Несмотря на то, что антибиотики чаще всего служат причиной развития С.
difficile–ассоциированного колита, базисными препаратми для лечения ПМК
являются метронидазол и ванкомицин. Обязательным условием проведения
этиотропной терапии у больных с ПМК является энтеральное введение
антибиотиков, поскольку при парентеральном их введении в кишечнике не
создается достаточной концентрации и санации организма не наступает.
Несмотря на то, что ванкомицин обычно назначают в дозе по 500 мг,
проведенные исследования показывают, что дозы 125 мг 4 раза в сутки
бывает вполне достаточно для купирования воспаления. В силу ограниченной
доступности ванкомицина более широко используется метронидазол, который
назначается в дозе 250–500 мг 3–4 раза в сутки. Оральный прием
метронидазола в большинстве случаев эквивалентен ванкомицину, который
предпочтителен в тяжелых случаях ПМК. Курс лечения антибиотиками
составляет 10 дней. Если невозможен оральный прием препаратов, их вводят
через назогастральный зонд. В редких случаях при тяжелом течении ПМК
возможно комбинированное назначение ванкомицина (per rectulm) и
метронидазола (внутривенно), но следует помнить, что внутривенное
введение препаратов менее эффективно [17]. К сожалению, какой бы курс
антибиотиков нами ни использовался, ни один из них не гарантирует полную
санацию кишечника от спор С. difficile, что создает угрозу для развития
рецидивирующего течения ПМК. Доказана высокая эффективность препаратов
на основе непатогенных дрожжей Saccharomyces boulardii для санации
организма от спор С. difficile. На основании большого количества
наблюдений можно сделать вывод, что терапевтический эффект Saccharomyces
boulardii проявляется как при сочетанном их назначении с антибиотиками,
так и при проведении самостоятельного курса после антибиотикотерапии
[18].
Следующим этапом в терапии С. difficile–ассоциированного колита является
восстановление нормальной микрофлоры. С этой целью используются
пробиотические препараты. Термин «probiosis» означает сообщество двух
организмов, способствующее жизнедеятельности обоих партнеров.
«Probiotic» – организм, участвующий в симбиозе. По определению P.
Фуллера, пробиотики (синоним эубиотики) – это живые микроорганизмы,
которые благоприятно влияют на здоровье человека, нормализуя его
кишечную микрофлору. Пробиотики широко используются в качестве пищевых
добавок, в йогуртах и других молочных продуктах. Микроорганизмы,
входящие в состав пробиотиков, не патогенны, не токсигенны, сохраняют
жизнеспособность при хранении [Fuller R., 1989].
На современном фармацевтическом рынке пробиотические препараты
представлены широко: это и монокомпонентные препараты бифидум–,
лактобактерин, и комбинированные пробиотики. Так, в состав препарата
Линекс входят три микроорганизма – Bifidobacterium infantis v.
liberorum, Lactobacillus acidophilus и Streptococcus faecium.
Энтерококк заселяет нижние отделы тонкого кишечника, бифидобактерии
колонизируют толстый кишечник, а лактобактерии располагаются в толстом
кишечнике, кроме того, могут колонизировать нижние отделы тонкой кишки и
желудок, что имеет важное значение в плане антагонистического действия
лактобактерий в отношении к H. pylori. Линекс является единственным
препаратом, в состав которого входят все три микроорганизма, что
обеспечивает эффективную коррекцию дисбиотических нарушений во всех
отделах ЖКТ. Это значительно повышает активность Линекса по сравнению с
монокомпонентными пробиотиками.
Основной задачей врача, назначающего антибактериальное лечение, является
предотвращение побочных эффектов от данной терапии. И первым пунктом в
этой задаче стоит исключение необоснованных случаев назначения
антибактериальных средств. Еще раз хочется отметить эти случаи:
• ОРВИ
• Острая кишечная инфекция вирусной этиологии
• Катаральные отиты
• Неадекватная антихеликобактерная терапия
• Назначение антибиотика без учета этиологии.
При необходимости антибактериальной терапии рекомендовано совместное
применение с антибиотиками пробиотиков. И в такой ситуации очень важно,
чтобы штаммы, входящие в состав пробиотика, были антибиотикоустойчивыми.
Так, при создании препарата Линекс выращиванием на средах, содержащих
антибиотики или химиотерапевтические средства, были отобраны
резистентные штаммы, способные к дальнейшему размножению. Таким образом,
Линекс содержит резистентные к действию антибиотиков молочнокиcлые
бактерии. Резистентность полученных штаммов сохраняется при повторной
инокуляции в течение 30 поколений и также сохраняется in vivo. В
исследованиях Линекса было показано, что не происходит переноса
резистентности к другим микроорганизмам.
В своем составе Линекс содержит антибиоткоустойчивые штаммы трех видов
микроорганизмов (Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilius,
Enterococcus faecium), что позволяет заселять кишечник на разных
уровнях.
В нашей клинике было проведено исследование детей, страдающих гастритом
или язвенной болезнью 12–перстной кишки. Дети, находящиеся на
стандартной антихеликобактерной терапии, включающей использование
антибиотиков, были разделены на две группы. Одна группа (178 человек)
получала только антихеликобактерную терапию. Пациентам второй группы
(156 человек) назначался Линекс в возрастной дозировке: от 2 до 12 дет
1–2 капсулы 3 раза в сутки, старше 12 лет по 2 капс. 3 раза в сутки.
Длительность курса – 14 дней. В группе пациентов, не применяющих Линекс,
частота побочных эффектов составила 14%. Из них у 61% отмечался
диарейный синдром, у 9% – запоры и у 31% – метеоризм. В группе, где к
стандартной антихеликобактерной терапии был добавлен Линекс, побочные
эффекты были выявлены лишь у 6% пациентов. При этом запоры не выявлялись
ни у одного пациента, диарейный синдром был менее выражен и не
потребовал отмены антибактериальных препаратов.
Таким образом, рекомендуется включение в антихеликобактерную схему терапии при поражении ЖКТ пробиотического препарата Линекс.
В заключение хотелось бы отметить, что несмотря на длительную историю
антибактериальной терапии и множество работ, посвященных коррекции
связанных с ней побочных эффектов, эта проблема остается актуальной.
Каждый врач, назначая антибактериальный препарат, должен тщательно
продумать тактику терапии и целесообразность данного назначения.
