Главная » 2013»Октябрь»29 » Клинические аспекты применения макролидов при лечении инфекций органов дыхания у детей
11:16
Клинические аспекты применения макролидов при лечении инфекций органов дыхания у детей
Вопросы рациональной терапии острых респираторных инфекций
(ОРИ) по–прежнему остаются актуальными для практической педиатрии. При
этом не вызывает сомнения, что одним из основных условий эффективного лечения
ОРИ является своевременная и адекватная этиотропная терапия [3–6]. В
идеале выбор антимикробных средств должен основываться на результатах
этиологической верификации заболевания. Однако в повседневной практике
из–за отсутствия доступной микробиологической экспресс–диагностики
врачам–педиатрам приходится решать непростую задачу эмпирического
выбора. При этом, учитывая, что респираторные инфекции вызываются разнообразными возбудителями как вирусной, так и бактериальной природы, необходим детальный анализ эпидемиологических, анамнестических и клинических
особенностей заболевания. Только такой подход позволяет адекватно
проводить этиотропную терапию. Так, при заболеваниях, проявляющихся в
основном «катаральными симптомами» – чиханием, слизисто–серозными
выделениями из носа, першением «в горле» у детей,
находившихся в контакте с больными ОРВИ, можно предположить вирусную
природу болезни. При этом целесообразно ограничиться противовирусными
препаратами (интерфероны или их индукторы и др.). Высказывается мнение,
что при развитии ОРВИ у некоторых детей (при рецидивирующем отите в анамнезе, клинических
признаках иммунодефицита, неблагоприятном преморбиде и т.д.) к
проводимой при этом противовирусной терапии возможно подключение и
антибиотиков [4]. Однако данный вопрос в каждом конкретном случае
необходимо решать индивидуально. В то же время наличие у ребенка
выраженных симптомов токсикоза, длительной лихорадки, одышки,
физикальных изменений в легких (особенно асимметричных), гнойной
мокроты, а также развитие ангины с налетами, появление гноетечения из
уха должны рассматриваться, как проявление бактериальной инфекции. В этих случаях этиотропная терапия должна проводиться антибактериальными препаратами [4].
Следует отметить, что у детей для лечения бактериальных инфекций респираторного тракта наиболее широко применяются антибиотики пенициллинового ряда (природные и полусинтетические), а также макролиды. При этом в последнее десятилетие макролиды у детей
стали использовать значительно чаще. Очевидно, что это связано как с
нарастанием бактериальной резистентности к пенициллинам и увеличением
частоты аллергических реакций, так и с появлением в арсенале
врачей–педиатров современных макролидов.
К макролидам относят антибиотики, в химическую
структуру которых входит макроциклическое лактонное кольцо, связанное с
одним или несколькими углеводными остатками [8]. Классификация макролидов,
как и антибиотиков других групп, строится на основе особенностей
происхождения препаратов и их химической структуры. Так, в зависимости
от происхождения выделяют макролиды природные (эритромицин, олеандомицин
и др.) и полусинтетические (азитромицин, рокситромицин и др.). В свою
очередь, в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце
макролиды подразделяют на 14–, 15– или 16–членные (табл. 1.) При этом
Л.С. Страчунский и С.Н. Козлов (1998) подчеркивают, что так как в состав
лактонного кольца 15–членных макролидов включен атом азота, то их можно
считать азалидами [8].
Следует отметить, что все макролиды, независимо от происхождения и
особенностей химической структуры, обладают одинаковым механизмом
антибактериального действия, в основе которого – обратимое связывание с
50S субъединицей микробных рибосом. В результате этого в чувствительных к
макролидам микроорганизмах ингибируются процессы транслокации и
транспептидации, что приводит к нарушению пептидных связей между
молекулами аминокислот и угнетению биосинтеза бактериальных протеинов.
Таким образом, антибактериальный эффект макролидов обусловлен нарушением
образования белка в чувствительных микроорганизмах. В целом макролиды
характеризуются бактериостатическим действием, но в концентрациях, в
несколько раз превышающих МПК, антибиотики данного класса способны
проявить и бактерицидный эффект к пневмококку, стафилококку и др.
возбудителям.
Характеризуя антимикробную активность макролидов, целесообразно обратить
особое внимание на высокую чувствительность к ним S. pyogenes, S.
pneumoniae,C. рneumoniae, М. pneumoniae и других возбудителей,
являющихся основными этиологическими агентами бактериальных инфекций
респираторного тракта. Особо следует отметить, что макролиды в отличие
от пенициллинов и других b–лактамных антибиотиков обладают высокой
активностью не только против типичных пневмотропных возбудителей
(пиогенный стрептококк, пневмококк), но и против таких внутриклеточных
микроорганизмов, как хламидии и микоплазмы. Кроме того, макролиды
активны против метициллиночувствительных штаммов золотистого
стафилококка и легионелл. В то же время такой актуальный пневмотропный
возбудитель как гемофильная палочка, характеризуется высокой
устойчивостью по отношению к большинству макролидов. Установлено, что
эффективным макролидом при данной инфекции можно считать только
азитромицин (Зитроцин и др.), минимальные подавляющие концентрации
которого для H. influenzae в 4–16 раз ниже, чем у других макролидных
антибиотиков (табл. 2). Следует также отметить и более высокую по
сравнению с другими макролидами активность азитромицина против еще
одного грамотрицательного пневмотропного возбудителя. Речь идет о М.
catarrhalis, нередко вызывающей такие бактериальные осложнения ОРВИ, как
синусит и гнойный средний отит [4,7].
Характеризуя фармакологические эффекты макролидов нельзя не отметить,
что они обладают постантибиотическим действием [I. Odenholt–Toi–nqvist
et al., 1995]. Указанный феномен заключается в подавлении
жизнедеятельности микроорганизмов уже после прекращения контакта
возбудителей с антибиотиком. Развитие постантибиотического эффекта
связывают с возникающими при этом необратимыми изменениями в
бактериальных рибосомах. В результате этого даже после отмены макролидов
в чувствительных к ним микроорганизмах нарушается синтез протеинов. В
конечном итоге это и становится причиной замедления роста и размножения
возбудителей в постантибиотический период.
В последние годы, помимо антибактериального действия макролидов, стали
активно изучать и другие их фармакологические эффекты. Так, оказалось,
что многие макролидные антибиотики обладают противовоспалительной
активностью. Среди возможных механизмов развития данного эффекта
обсуждаются антиоксидантное действие (за счет ингибирования процессов
окислительного «взрыва»), влияние на цитокиновый профиль, а также
активация гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы, приводящая к
увеличению продукции глюкокортикоидов [A. Brisker et al., 1995; S. Hori
et al., 1996; Y. Sugiyama et al., 1997]. Установлено также стимулирующее
влияние большинства макролидов на нейтрофилы. При этом отмечается
активация процессов фагоцитоза, усиление хемотаксиса и киллинга [L.
Moore et al., 1999; M. Labro et al., 1993 и др.].
Особенностями макролидов является хорошее их проникновение во многие органы, ткани и среды организма.
Макролидные антибиотики в высоких концентрациях накапливаются в
миндалинах, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, полости
среднего уха, придаточных пазухах носа и др. «Тропность» макролидов к органамдыхания
наряду с высокой активностью против основных пневмотропных возбудителей
и определяют их высокую терапевтическую эффективность при бактериальных
инфекциях респираторного тракта. Следует также отметить, что
практически все макролиды, за исключением рокситромицина, создают в
тканях концентрации, которые значительно превышают уровень препаратов в
сыворотке.
Большинство макролидных антибиотиков метаболизируется в печени при
участии оксидазной системы цитохрома Р450. При этом следует подчеркнуть,
что в метаболизме такого макролида, как азитромицин энзимы цитохрома
Р450 участия не принимают. Установлено также, что среди всех остальных
макролидов 16–членные препараты незначительно ингибируют цитохром Р450.
Очевидно, это и определяет лучшую совместимость азитромицина и
16–членных макролидов с такими препаратами, как теофиллин, кофеин,
карбамазепин и др., которые также метаболизируются с участием ферментов
оксидазной системы цитохрома Р450. В целом, если одновременно с
макролидами используются и другие лекарственные средства, то необходимо
оценить риск развития возможных нежелательных эффектов. При этом особое
внимание должно быть уделено рациональному выбору конкретного
макролидного антибиотика (табл. 3). Так, например, если ребенок получает
теофиллин или другие теофилиновые препараты, то использовать 14–членные
макролиды нецелесообразно из–за высокого риска развития токсических
эффектов. При необходимости назначения макролидного антибиотика у детей,
получающих карбамазепин или антигистаминные или теофиллиновые
препараты, наименьший риск возникновения нежелательных эффектов будет
достигнут при использовании азитромицина (Зитроцина и др.).
Следует еще раз подчеркнуть, что если все макролиды характеризуются
одинаковым механизмом антибактериального действия, то фармакокинетика,
риск развития побочных эффектов и лекарственное взаимодействие
определяются особенностями их химической структуры. Так, выраженный
прокинетический эффект эритромицина нередко является причиной развития
нежелательных реакций со стороны желудочно–кишечного тракта (тошнота,
рвота, боли в животе и др.). Кроме этого, фармакокинетические
особенности эритромицина определяют необходимость 4–разового его приема в
течение суток. Нельзя забывать и об особенностях метаболизма препарата и
о его лекарственном взаимодействии. Так, при одновременном назначении
эритромицина с другими лекарственными средствами, метаболизируемыми с
участием ферментов системы цитохрома Р450 (теофиллин, антигистаминные,
дигоксин и др.), могут развиться токсические эффекты. Понятно, что все
это сдерживает применение эритромицина и других
«старых» макролидов у детей, особенно раннего возраста. Лишь с
появлением современных препаратов, характеризующихся более высоким
уровнем безопасности, лучшей биодоступностью и фармакокинетикой,
макролидные антибиотики стали широко использоваться в педиатрической
практике.
Современные макролидные антибиотики, так называемые «новые» макролиды
(полусинтетические 14–членные, 15–членные (азалиды), природные и
полусинтетические 16–членные) характеризуются значительно лучшей
переносимостью, т.к. по сравнению с эритромицином обладают более низким
прокинетическим эффектом. Поэтому при их использовании у детей
значительно реже отмечаются диспептические нарушения. Практически все
«новые» макролиды имеют лучшие фармакокинетические характеристики и
более продолжительный период действия, что позволяет применять их не
более 2–3 раз в сутки. Следует особо отметить фармакокинетику
азитромицина (Зитроцина и др.) (период полувыведения – 27,9 ч),
благодаря которой возможен 3–дневный курс терапии при однократном
суточном приеме.
Макролиды достоверно считаются одними из самых безопасных антибиотиков.
При использовании макролидов серьезные побочные реакции отмечаются
крайне редко. Из нежелательных проявлений чаще отмечаются тошнота,
рвота, боли в животе, реже – диарея. Как правило, эти побочные явления
чаще встречаются при использовании природных 14–членных макролидов.
Установлено также, что длительное применение «старых»
14–членных макролидов может сопровождаться развитием холестатического
гепатита, в том числе и за счет образования гепатотоксичных метаболитов
антибиотика (нитрозоалкановые формы). Противопоказаниями для назначения
макролидов являются выраженные нарушения функции печени, а также
повышенная индивидуальная чувствительность к данным антибиотикам.
В соответствии с современными алгоритмами и протоколами этиотропной терапии инфекций органовдыхания
макролиды являются препаратами выбора при респираторных микоплазмозах и
хламидиозах [3–7]. Кроме того, анализируемые препараты могут
рассматриваться в качестве антибиотиков первого ряда при внебольничных
пневмониях у детей школьного возраста и у подростков. В то же время при
фарингитах, ангинах, синуситах, остром гнойном среднем отите, а также
при бронхитах и внегоспитальных пневмониях у детей–дошкольников терапию
рекомендуют начинать с b–лактамных антибиотиков (природные или
полусинтетические пенициллины, цефалоспорины). Макролиды при этих
заболеваниях рассматриваются в качестве альтернативных препаратов. Особо
следует отметить, что независимо от формы респираторной инфекции
макролиды могут быть включены в стартовую терапию в тех случаях, когда у
ребенка имеется непереносимость b–лактамных антибиотиков (рис. 1).
Указанные подходы основаны на особенностях этиологии различных форм
респираторных инфекций и чувствительности возбудителей к основным
группам антибиотиков. Так, C. рneumoniae и М. pneumoniae, вызывающие
соответственно респираторный хламидиоз и микоплазмоз,
высокочувствительны к макролидам, при том, что b–лактамные антибиотики
не оказывают на них ингибирующего влияния. Это послужило основанием
рекомендовать макролиды для стартовой терапии респираторных инфекций
хламидиозной и микоплазмозной этиологии. Учитывая, что синуситы, гнойный
средний отит, а также пневмонии у детей первых 5 лет жизни вызываются
не только грамположительными кокками, чувствительными к макролидам, но и
грамотрицательными палочками, устойчивыми к большинству макролидных
антибиотиков, последние не должны рассматриваться в качестве препаратов
первого ряда. Исключением можно считать азитромицин, проявляющий
активность против таких пневмотропных грамотрицательных возбудителей,
как H. influenzae и М. catarrhalis. Указанные особенности азитромицина
позволяют (в отличие от других макролидов) использовать его в стартовой
терапии при указанных формах респираторных инфекций. Следует также
отметить, что особенности этиологии пневмонии у школьников и подростков
(возрастание роли микоплазмы) определяют возможность назначения
макролидов в дебюте заболевания. Таким образом, для проведение стартовой
терапии респираторных инфекций макролидными антибиотиками показано при
атипичной этиологии заболевания (микоплазмоз, хламидиоз), а также при
развитии нетяжелой внебольничной пневмонии у детей старшего возраста
[1,3–7,9].
Учитывая необходимость целенаправленного выбора стартовой терапии, очень
важно своевременно и корректно дифференцировать респираторные инфекции,
вызванные типичными и атипичными возбудителями. При этом основанием для
предположения микоплазменной этиологии респираторной инфекции являются
указания на эпидемический подъем заболеваемости среди школьников и лиц
молодого возраста (каждые 4–8 лет) и особенности клинической
картины заболевания. Респираторный микоплазмоз у детей наиболее часто
протекает по типу острого фарингита. Значительно реже встречаются ринит,
синусит, средний отит, мирингит, бронхит и пневмония. При этом
микоплазменные поражения верхних дыхательных путей имеют мало
специфических черт и, практически, не отличаются от аналогичных
заболеваний иной этиологии. Инфекция начинается остро, с подъема
температуры тела до фебрильного уровня и недомогания, в ряде случаев
отмечаются головная боль и другие симптомы интоксикации. Возникают
першение и боли в горле, заложенность носа. Реже отмечаются насморк,
боли в ушах и проявления конъюнктивита. Лихорадка в подавляющем
большинстве случаев купируется в течение 3–5 дней, но субфебрилитет
может сохраняться еще на протяжении 1–2 недель. Катаральные симптомы,
как правило, «уходят» в течение 7–10 дней. Дебют микоплазменной
пневмонии очень напоминает картину M. pneumoniae–инфекции верхних
дыхательных путей. Заподозрить развитие пневмонии в этих случаях
позволяет затяжная фебрильная лихорадка. Среди немногих специфических
признаков микоплазменной пневмонии следует отметить такой факт, что
несмотря на длительно сохраняющуюся гипертермию симптомы интоксикации
обычно минимальны. Дыхательная недостаточность, как правило, также
выражена слабо. Через несколько дней от начала заболевания появляется
сухой, навязчивый кашель. В ряде случаев отмечают его приступообразный
характер. В легких при этом могут выслушиваться рассеянные сухие и
разнокалиберные влажные хрипы. Постепенно кашель становится
продуктивным, интенсивность его снижается, а полное купирование
отмечается к концу 2–3 недели заболевания. Однако в ряде случаев кашель
при микоплазменной пневмонии может сохраняться в течение длительного
времени – иногда до нескольких месяцев [10].
В пользу хламидийной этиологии респираторной инфекции свидетельствуют
следующие клинико–анамнестические данные: наличие в окружении ребенка
«длительно кашляющих» лиц, подострое начало заболевания, длительный
субфебрилитет, постепенно нарастающий и длительно сохраняющийся кашель
(нередко спастического характера), затяжное течение заболевания. Кроме
этого, о респираторном хламидиозе необходимо задуматься и при
рецидивирующем бронхообструктивном синдроме, особенно в тех случаях,
когда у ребенка нет наследственной отягощенности по атопии, а проводимая
бронхолитическая терапия не контролирует течение болезни. Следует также
обратить внимание на то, что у ряда детей с респираторной инфекцией,
вызванной С. pneumonia, может иметь место сопутствующая лимфаденопатия
[10].
Заподозрить атипичную этиологию респираторной инфекции можно также при отсутствии клинического
эффекта от b–лактамных антибиотиков, принимая во внимание, что хламидии
и микоплазмы устойчивы к природным и полусинтетическим пенициллинам и
цефалоспоринам. Однако при этом необходимо убедиться, что проводимая
терапия была адекватной (назначенные режим дозирования и способ применения полностью соответствовали официальным рекомендациям и строго соблюдались пациентом).
При выборе конкретного макролидного антибиотика необходимо не только
учитывать индивидуальные особенности ребенка, характер течения
заболевания, но и строго придерживаться официальных рекомендаций по
режиму дозирования и способу применения препаратов
(табл. 4). Только при использовании адекватных доз, правильном приеме и
соблюдении рекомендуемого курса терапии можно не только добиться
клинико–микробиологического эффекта, но и избежать развития
нежелательных явлений. Особо следует подчеркнуть, что применение макролидов, как и других антибиотиков, в неадекватно низких дозах, а также сокращение регламентируемых сроков лечения
приводят к формированию микробной резистентности. Нельзя также не
отметить и то, что бесконтрольное использование макролидных антибиотиков
уже привело к появлению макролидо–устойчивых штаммов среди различных
пневмотропных возбудителей. При этом было установлено, что уровень
резистентности микрофлоры к макролидам напрямую зависит от частоты их
применения. Так, наиболее высокий удельный вес макролидо–резистентных
штаммов S. pneumoniae и S. рyogenes отмечен в тех странах, где
антибиотики данного класса традиционно широко используются в клинической практике.
Таким образом, принимая во внимание антибактериальный спектр действия
макролидов (типичные и атипичные пневмотропные возбудители), высокую
клиническую эффективность, а также хорошую их переносимость и
безопасность, следует считать, что антибиотики данной группы заслуженно
занимают одну из ведущих позиций при лечении детей с
респираторными инфекциями бактериальной этиологии. При этом в качестве
стартовой терапии макролиды могут использоваться при лечении
респираторных микоплазмозов и хламидиозов, внебольничных пневмоний (у
детей старше 5–7 лет), а также в тех случаях, когда имеется
непереносимость b–лактамных антибиотиков. В остальных случаях (при
ангинах, фарингитах, бронхитах, а также при внебольничных пневмониях у
детей первых лет жизни) макролиды должны рассматриваться, как
альтернативные антибактериальные средства. В этих ситуациях их
назначение может быть оправдано при отсутствии эффекта от стартовой
терапии b–лактамными антибиотиками, а также при развитии побочных и
нежелательных явлений, связанных с применением препаратов первого ряда.
