Главная » 2013 » Октябрь » 29 » Профилактика и лечение генитального эндометриоза комбинированными оральными контрацептивами – миф или реальность?
11:02
Профилактика и лечение генитального эндометриоза комбинированными оральными контрацептивами – миф или реальность?
На современном этапе проблема генитальногоэндометриоза
приобрела особую значимость в связи с его неуклонным ростом в структуре
гинекологической патологии (на 10% за последние годы) [1]. Заболевание
поражает от 12 до 50% женщин репродуктивного возраста [2], приводя к
бесплодию в 50–80% случаев [3]. При этом на долю аденомиоза приходится
от 27 до 53% случаев [4]. Однако точно судить о распространенности этого
заболевания трудно, поскольку нет четких эпидемиологических
исследований.
Изучению проблемы генитальногоэндометриоза
посвящено огромное число исследований в отечественной и зарубежной
литературе. Несмотря на это, последние научные разработки указывают на
неоднозначность в определении как этиологии, так и патогенеза данного
заболевания [5]. По–прежнему в литературе дискутируется номенклатура
заболевания.
Термин «эндометриоз» впервые был предложен в 1992 году Blair Bell.
Некоторые исследователи до настоящего времени определяют эндометриоз, как «эктопическое расположение эндометрия» [6]. По мнению других авторов, однако, эндометриоз – это наличие вне матки не эндометрия, а тканей, гистологически «подобных эндометрию» [7,8].
В работах Б.И. Железнова и А.Н. Стрижакова (1985) и ряда других исследователей подчеркивается, что эндометриоз
– это эндометриоидные разрастания за пределами обычной локализации
эндометрия, т.е. может быть и в теле самой матки – «внутренний
эндометриоз» и вне матки – «наружный эндометриоз» [9,10]. В последние
годы существует мнение, что аденомиоз – самостоятельная нозологическая
форма, имеющая этиологию и патогенез, отличный от таковых при наружном генитальном эндометриозе [2].
Ф. Конинкс (1994) предложил обозначать термином «эндометриоз» только
анатомический субстрат; заболевание же, связанное с этим субстратом,
назвать «эндометриоидная болезнь».
В настоящее время в литературе продолжает дискутироваться целый ряд теорий происхождения эндометриоза.
1. Метаплазия эпителия (брюшины). Под влиянием гормональных нарушений,
воспаления, механической травмы или других воздействий мезотелий брюшины
и плевры, эндотелий лимфатических сосудов, эпителий канальцев почек и
ряд других тканей могут превращаться в эндометриоидноподобную ткань. Эта
теория была подтверждена экспериментально [11,12].
2. Нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками (в брюшине и др.) Мюллерова (парамезонефрального) протока.
3. Диссеминация тканей эндометрия из полости матки по кровеносным и/или
лимфатическим сосудам. Возможность лимфогенного распространения тканей
эндометрия считается доказанной с 1925 года, когда Halban обнаружил
эндометриоидные образования в просвете лимфатических сосудов [13].
Доказано, что именно гематогенный путь «метаплазирования» приводит к
развитию широко известных вариантов эндометриоза с поражением таких
богато кровоснабжаемых органов, как легкие, кожа, мышцы.
4. Развитие эндометриоза в связи с нарушениями гормональной регуляции в системе гипоталамус–гипофиз–яичники–органы–мишени [2].
5. Развитие эндометриоза в связи с нарушениями иммунитета.
При генитальном эндометриозе имеются значительные
изменения информативности различных иммунных реакций на системном (в
периферической крови) и, в большей степени, на локальном уровнях
(перитонеальная жидкость, эндометрий) [14–16].
6. Развитие эндометриоза, как генетически обусловленной патологии.
В последнее десятилетие появились многочисленные клинические
исследования, свидетельствующие о высокой степени наследственной
отягощенности опухолевыми и эндокринными заболеваниями при эндометриозе
[17–19].
Впервые предположение о генетической предрасположенности к возникновению эндометриоза было высказано C.H. Frey в 1957 году [20].
При проведении гинекологических исследований у родственниц I степени
родства эндометриоз был выявлен в 6,9% случаев, при II степени родства –
в 2% случаев.
Наследование при семейном эндометриозе имеет полигенно/мультифакториальный характер.
7. Транслокация эндометрия из полости матки через фаллопиевы трубы на брюшину.
В 1921 году Sampson установил, что во время менструации жизнеспособные
клетки эндометрия могут переместиться по фаллопиевым трубам до брюшины, и
именно имплантанты этого слущившегося эндометрия и представляют собой
эндометриоидные очаги [21]. Согласно этой теории одним из важнейших
этапов в развитии эндометриоза является «ретроградная менструация».
Существование этого явления подтверждено как экспериментально, так и при
клинических исследованиях [22–24]. Во–первых, при гистологическом
исследовании фаллопиевых труб во время менструации в них обнаруживают
жизнеспособные эндометриальные клетки. Во–вторых, такие же клетки
закономерно находят во время менструации и в перитонеальной жидкости.
D.T. Lin, D. Hitchcock (1986) обнаруживали клетки эндометрия в
перитонеальной жидкости у 76% обследованных, R.F. Kruitwagen и соавт.
(1991) – у 79%, а P.J.Q. van der Linden и соавт. (1994) – у 100% женщин,
обследованных в ранней фолликулиновой фазе [2].
Некоторые исследователи считают, что «ретроградная менструация» в той
или иной степени происходит у женщин при каждой менструации [A.F. Haney,
1991]. Почему же в таком случае не у всех женщин развивается
эндометриоз? Считается, что в норме естественные защитные факторы
обеспечивают «клиренс» нормально «регургитированного» эндометрия [J.L.
Evers, 1994, P.R. Koninckx, 1994]. Персистирование же этого
«трансплантата», его имплантация и дальнейшее развитие могут
осуществляться только при дополнительных условиях. Наибольшее значение
имеют воспалительные процессы, нарушения иммунологического статуса и
гормональной регуляции, а также генетические факторы [2].
Естественно предположить, что такие же факторы могут способствовать
развитию эндометриоза в самой стенке матки, диффузной инфильтрации
миометрия, его распространению по лимфатической системе и/или
кровеносным сосудам, а также при патогенной трансплантации и
диссеминации эндометриальных клеток.
У больных эндометриозом обнаружен ряд условий, способствующих этим
ретроградным менструациям. Во–первых, закономерно наблюдается гипотонус
маточно–трубного соединения. Во–вторых, у многих больных отмечаются
своеобразный «стеноз шейки матки» и другие аномалии, вызывающие
затруднение естественного выделения менструальной массы и повышение
давления в полости матки.
8. Транслокация эндометрия из полости матки (на брюшину и др.) при
хирургических операциях – случайный перенос части тканей эндометрия из
обычной их области на миометрий, брюшину, другие органы во время
операции Кесарева сечения, миомэктомии, а также при прерывании
беременности (аборт).
Проблема аборта для России продолжает оставаться национальной. Из 10
беременностей 7 заканчиваются абортами, причем каждый 10–й аборт – у
пациенток в возрасте 15–19 лет. В настоящее время после прерывания
беременности врачи рекомендуют применение комбинированныхоральныхконтрацептивов (КОК), как минимум, в течение 3 месяцев.
Разнообразие теорий возникновения эндометриоза обусловливает полиморфизм
клиникоморфофункциональных особенностей отдельных вариантов
эндометриоза. Локализация эндометриоза и ее морфофункциональные
особенности могут обусловливать клиническую картину заболевания в целом.
Хирургический метод лечениягенитального
эндометриоза в течение многих лет был практически единственным. Однако
большинство исследователей обоснованно подчеркивают, что при оперативном
вмешательстве удаляются или уничтожаются лишь видимые или доступные
очаги, удаление которых не связано с высоким риском ранения соседних
органов [25,26].
Современный подход к лечению больных эндометриозом
состоит в комбинации хирургического метода, направленного на
максимальное удаление эндометриоидных очагов, и гормономодулирующей
терапии [27,28]. Некоторые исследователи рекомендуют дополнительно
применять также иммуномодуляторы [29].
При подходе к выбору объема вмешательства в последние годы абсолютное
большинство авторов солидарны в том, что даже при распространенных
формах эндометриоза следует, по возможности, придерживаться принципов
реконструктивно–пластической консервативной хирургии и прибегать к
радикальным операциям только в тех случаях, когда исчерпаны все другие
возможности [30,31].
Развитие представлений о связи патогенеза эндометриоза с нарушениями в
гипоталамо–гипофизарно–яичниковой системе позволило
гормономодулирующей терапии занять прочное место в лечении генитального эндометриоза наряду с оперативным лечением. После оперативного лечения
больным эндометриозом в большинстве случаев назначается гормональная
терапия. Основным принципом действия медикаментозной терапии
эндометриоза с применением любого гормонального агента является
подавление яичниковой секреции эстрадиола.
При этом считается, что, во–первых, снижение уровня эстрадиола в
периферической крови ниже 40пг/мл говорит об адекватном подавлении
функции яичников и, во–вторых, степень и продолжительность угнетения
гормоносекретирующей функции яичников определяют эффективность
гормональной терапии. Однако эти положения продолжают дискутироваться
[32,33].
На сегодняшний день из всего многообразия гормономодулирующих
препаратов, применявшихся для лечения эндометриоза, практическую
ценность сохраняют прогестагены, антигонадотропины и аналоги
гонадотропин–рилизинг–гормона (аГтРГ) [55].
Широкое применение для лечения больных эндометриозом нашли аГтРГ
(используются в лечении эндометриоза с начала 80–х годов XX века)
[34–36]. В настоящее время наиболее изучены и применяются 6препаратов:
1) декапептиды: нафарелин, гозерелин, трипторелин; 2) нонапептиды:
бузерелин, лейпролерин, гисторелин [35]. Разработаны лекарственные
формы для введения препаратов интраназально (несколько раз в день), а
также подкожно и внутримышечно в виде инъекции и депо–имплантантов
[37,38].
Прогестины, используемые для лечения симптомов эндометриоза, вызывают
гипоэстрогенемию и гиперпрогестинемию, которые приводят к атрофии очагов
эндометриоза. Терапия прогестинами хорошо переносится, эффективность
при I–II ст. эндометриоза сопоставима с таковой при лечении аГтРГ. В
настоящее время для лечения эндометриоза в мире применяются 4гестагена –
медроксипрогестерона ацетат (МПА), дидрогестерон, Диеногест и
Левоногестрел (внутриматочная система МИРЕНА).
Диеногест отличается от других производных 19–нортестостерона тем, что
содержит 17 альфа–цианметиловую группу вместо 17 альфа–этиниловой
группы и дополнительную двойную связь в «В» кольце. В результате этого
изменился размер молекулы, ее гидрофобность и полярность, что повлияло
на абсорбцию, распределение и метаболизм соединения и придало Диеногесту
его специфические свойства. Диеногест – синтетический стероид,
обладающий выраженной прогестагенной активностью (в том числе и на
эндометрий), отсутствием андрогенного, эстрогенного, антиэстрогенного и
кортикоподобного действия. При изучении Диеногеста в большом количестве
клинических исследований было показано, что при применении в дозе 2
мг/сут. в течение 6–9 мес. он практически не влияет на метаболизм
липидов и в этом отношении ближе к прогестерону. Важной особенностью
Диеногеста, отличающей его от других прогестагенов, является его
благоприятное действие на ЦНС. Клинические исследования T. Zimmermann
(1999) показали, что при использовании Диеногеста улучшается сон,
повышается концентрация внимания и способность к запоминанию,
уменьшается раздражительность и депрессия, что немаловажно для больных
эндометриозом. По мнению ряда авторов, препарат является
высокоэффективным при минимальной, легкой, умеренной стадии внутреннего и
наружного эндометриоза, хорошо переносится и дает менее выраженные
побочные эффекты по сравнению со всеми другими гестагенами, что
расширяет возможность его применения [2,39]. K.Каminski и M. Cosson при
сравнительном исследовании эффективности Диеногеста и аГтРГ
(лейпролерина и трипторелина) выявлена высокая клиническая эффективность
Диеногеста в дозе 1 мг/сут., сопоставимая с таковой при лечении аГтРГ;
при этом преимуществами явились отсутствие «постменопаузальных»
расстройств, симптомов гиперандрогении, гематологических сдвигов,
влияния на минеральную плотность костной ткани [39]. Итак, справедливо
мнение, что Диеногест является новой терапевтической альтернативой аГтРГ
после хирургического лечения.
Таким образом, результаты лечения эндометриоза зависят от тяжести
течения заболевания и степени распространенности процесса, объема и
радикальности оперативного вмешательства, полноценности гормональной и
реабилитационной терапии, степени нарушений репродуктивной системы
женщины.
Больные с эндометриозом различной локализации, не страдающие бесплодием,
нуждаются в целенаправленной консультации по подбору методов
контрацепции.
Один из методов контрацепции у этой категории больных – использование внутриматочной системы МИРЕНА, обеспечивающей контрацептивную
защиту в течение 5 лет. Прогестагенный компонент – левоноргестрел (ЛНГ)
– находится в цилиндрическом резервуаре, покрытом мембраной из
полидиметилсилоксана, регулирующей выделение гормона. ЛНГ равномерно
выделяется в полость матки в дозе 20 мг/сут. на протяжении 5 лет. ЛНГ –
один из самых изученных гестагенов, обладающий практически 100%–й
биодоступностью, метаболизирующийся в эндометрии не так быстро, как
прогестерон, оказывающий выраженное влияние на эндометрий (менструации
становятся скудными, менее продолжительными и менее болезненными). Через
год у 20% женщин наблюдается аменорея. Это нормальное явление,
вызванное местным действием гормона на эндометрий и обеспечивающее
лечебный эффект данной спирали при эндометриозе (особенно при
внутриматочной локализации заболевания). Все явления, связанные с
изменением цикла, являются временными. Когда МИРЕНА удаляется, цикл
полностью восстанавливается.
При отсутствии возможности или необходимости использовать внутриматочную
контрацепцию у женщин репродуктивного возраста, с учетом этиологии и
патогенеза заболевания, необходимо использовать КОК с гестагеном,
обладающим максимальным гестагенным воздействием на эндометрий –
Диеногест.
В России в течение последних лет широко используется комбинированныйоральныйконтрацептив Жанин, в состав которого входят 0,03 мг этинилэстрадиола и 2мг диеногеста. Препарат обеспечивает оптимальный контрацептивный
эффект и хороший контроль менструального цикла. Менструальноподобная
реакция наступает через 28–30 дней и продолжается 3–5 дней, причем все
женщины отмечают значительное снижение обильности и продолжительности
выделений по мере увеличения сроков использования препарата [40]. Кроме
того, больные отмечают снижение частоты дисменореи, масталгии,
проявлений гиперандрогении (снижается сальность волос и уменьшается
алопеция, улучшается состояние кожи, исчезает акне). Согласно данным
В.П. Прилепской и Л.И. Острейковой (2005) использование Жанина
способствовало снижению частоты рецидивов заболевания у пациенток,
перенесших хирургическое вмешательство по поводу эндометриоза. Предметом
дискуссии является режим назначения КОК – непрерывный или циклический с
сохранением менструальной функции. В настоящее время приоритетным
является непрерывный режим назначения в течение 6–9 мес. [39], при
котором блокируется регургитация менструальной крови с элементами
эндометрия в брюшную полость.
Таким образом, КОК Жанин, содержащий прогестаген Диеногест,
предпочтителен по сравнению с другими КОК у пациенток репродуктивного
периода, является высокоэффективным и приемлемым средством как для профилактики абортов, так и для профилактики
эндометриоза у женщин репродуктивного возраста после аборта, а также
как средство гормономодулирующей терапии у больных эндометриозом
различной локализации.
