Главная » 2013»Октябрь»29 » Применение макролидов у детей в современных условиях
10:54
Применение макролидов у детей в современных условиях
В современной химиотерапии бактериальных инфекций у детей
ведущее место занимают антибиотики, их полусинтетические и
синтетические аналоги. Сегодня описано более 6000 антибиотиков, из них
применение в медицине нашли около 50. Наиболее широко используют b–лактамы (пенициллины и цефалоспорины), макролиды
(эритромицин, азитромицин и др.), аминогликозиды (стрептомицин,
канамицин, гентамицин, и др.), тетрациклины, полипептиды (бацитрацин,
полимиксины и др.), полиены (нистатин, амфотерицин В и др.), стероиды
(фузидин) и др. [1].
Путем химической и микробиологической трансформации созданы так
называемые полусинтетические антибиотики, обладающие новыми, ценными для
медицины свойствами: кислото– и ферментоустойчивостью, расширенным
спектром антимикробного действия, лучшим распределением в тканях и
жидкостях организма, меньшим числом побочных эффектов.
По типу антимикробного действия антибиотики разделяют на
бактериостатические и бактерицидные, что имеет практическое значение при
выборе наиболее эффективного средства терапии.
Сравнительный анализ антибиотиков основывается на показателях их
эффективности и безвредности, определяемым выраженностью антимикробного
действия в организме, скоростью развития устойчивости микроорганизмов в
процессе лечения, отсутствием перекрестной устойчивости по отношению к
другим химиопрепаратам, степенью проникновения в очаги поражения,
созданием терапевтических концентраций в тканях и жидкостях больного и
продолжительностью их поддержания, сохранением действия в различных условиях среды. Важными свойствами являются также стабильность при хранении, удобство применения
при разных методах введения, высокий химиотерапевтический индекс,
отсутствие или слабая выраженность токсических побочных явлений, а также
аллергизации больного.
Обсуждение места антибиотиков в лечении бактериальных инфекций в детском
возрасте не может быть полным, если не затрагивать проблему
антимикробной резистентности. Из–за многократного и нередко
необоснованного назначения антибиотиков во всем мире растет частота
инфекций, вызванных микроорганизмами, которые стали нечувствительными к
используемым антибиотикам. В формировании резистентности играет роль и
рост числа пациентов с иммунодефицитом, внедрение новых инвазивных
медицинских техник, мутации самих микроорганизмов и некоторые другие.
Резистентность к антибиотикам в настоящее время во всем мире приводит к
росту заболеваемости, смертности и затрат на здравоохранение. Из–за
быстрого повышения резистентности особенно остро возникают проблемы в
лечении бактериальных инфекций в детском возрасте.
Особенное значение приобретает резистентность к пенициллину и
цефалоспорину Streptococcus pneumoniae, мультирезистентность
Haemophilus influenzae (нечувствительного к ампициллину, хлорамфениколу,
тетрациклину и триметоприму), быстрое распространение резистентного к
пенициллину Neisseria meningitidis. Все чаще обнаруживаются резистентные
к метициклину штаммы Staphylococcus aureus; во всем мире врачи
сталкиваются с мультирезистентностью Enterobacteriaceae (так,
увеличивается количество изолированных культур видов Klebsiella и
Enterobacter, которые нечувствительны к цефалоспоринам третьего
поколения). Развивается резистентность видов Salmonella и Shigella, в
частности, к триметоприму и цефалоспоринам, энтерококков к ванкомицину,
стрептококков группы А к эритромицину.
Хотя появление резистентности к антибиотикам, возможно, является неизбежным результатом широкого их применения,
на практике, несомненно, масштабы проблемы резистентности можно
уменьшить. Например, в Голландии использование системных антибиотиков
ограничено государственной программой и проблема резистентности не столь
остра.
В последние годы в медицинскую практику внедрено много новых
антибиотиков разных фармакологических групп. Однако наибольшее внимание
клиницистов в настоящее время привлекает группа макролидов. Этому способствует рост частоты лекарственной аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам в детской популяции, а также неэффективность b–лактамов при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями. Макролиды сейчас являются одним из наиболее интенсивно
развивающихся классов антибиотиков за счет высокой эффективности и
относительной безопасности. Они имеют широкий спектр антимикробной
активности и благоприятные фармакокинетические свойства, сочетают
высокую эффективность в лечении инфекций и хорошую переносимость
пациентами.
Первым макролидным антибиотиком, синтезированным в 1952 г., был эритромицин, полученный Ваксманом из почвенного грибка Streptomyces erythreus.
Спустя три года появились еще два макролидных препарата
– спирамицин и олеандомицин. Долгое время эритромицин оставался
единственной альтернативой при лечении многих бактериальных инфекций у детей,
страдающих аллергией к b–лактамам. За последние годы произошел
настоящий научный прорыв: было создано несколько, в определенном смысле,
уникальных по своим качествам препаратов, которые держат «высокую
планку» до сегодняшнего дня: азитромицин (Зитроцин и др.),
рокситромицин, кларитромицин, спирамицин и т.д.
Свое название макролиды получили из–за наличия макроциклического
лактонного ядра. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном
кольце макролиды делятся на 3 подгруппы:
• 14–членные (эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин);
• 15–членные (азитромицин);
• 16–членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин).
Одним из общих свойств макролидов является бактериостатическое действие,
которое обусловлено нарушением синтеза белка в микробной клетке путем
обратимого связывания с 50S–субъединицей рибосомы. Бактериостатическое
действие в данном случае имеет свои особенности. С одной стороны,
микробный агент до конца не уничтожается, но с другой — отсутствует
эффект дополнительной интоксикации организма за счет действия
высвободившихся из разрушенной микробной клетки токсинов. При накоплении
высоких концентраций антибиотика в очаге инфекции макролиды обладают
так называемым постантибиотическим эффектом, под которым подразумевается
подавление жизнедеятельности бактерий, когда действие препарата
теоретически прекратилось. Механизм данного эффекта до конца не изучен.
Макролиды являются слабыми основаниями, их противомикробная активность
возрастает в щелочной среде. При рН 5,5–8,5 они легче проникают внутрь
микробной клетки и меньше ионизируются. Макролиды подвергаются
метаболизму в печени, при этом образуются, как правило, более активные
метаболиты. Основной путь выведения — через ЖКТ (около 2/3 препарата),
остальное количество выводится через почки и легкие, поэтому
корректировка дозы макролидов требуется только при выраженной печеночной
недостаточности.
У 14–членных макролидов есть важное дополнительное свойство: они
проявляют противовоспалительный эффект за счет увеличения продукции
эндогенных глюкокортикоидов и изменения профиля цитокинов вследствие
активации гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы. Кроме того,
установлено стимулирующее влияние макролидов на нейтрофильный фагоцитоз
и киллинг.
Пища оказывает разнонаправленное влияние на биодоступность макролидов:
не влияет на всасывание телитромицина, кларитромицина, джозамицина и
мидекамицина ацетата; незначительно понижает биодоступность
мидекамицина, азитромицина и значительно – эритромицина и спирамицина.
Одновременный прием с насыщенной липидами пищей увеличивает
биодоступность таблетированной формы азитромицина. Фармакокинетика
макролидов характеризуется выраженной зависимостью от рН среды, при
снижении которой в очаге воспаления увеличивается ионизация и часть
препарата превращается в неактивные формы. Оптимальный эффект
эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина проявляется при
рН>7,5.
Макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека, где создают
высокие концентрации, что принципиально важно для лечения инфекционных
заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp.,
Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp.). За исключением
рокситромицина содержание макролидов в моноцитах, макрофагах,
фибробластах и полиморфноядерных лейкоцитах в десятки, а для
азитромицина в сотни раз превышает их сывороточную концентрацию. Важной
особенностью макролидов является их способность накапливаться в
фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием
бактериальных стимулов и обратный активный захват «неутилизированного»
микроорганизмами препарата. Максимальное накопление макролидов
наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов и
альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах,
слизистой желудочно–кишечного тракта, предстательной железе,
конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и
плаценте. Метаболизм макролидов осуществляется в печени ферментами
системы цитохрома Р450.
По степени сродства к ферментам все макролиды могут быть разделены на
три группы: а) наибольшим сродством обладают олеандомицин и эритромицин;
б) кларитромицин, мидекамицин, джозамицин и рокситромицин
характеризуются слабым сродством; в) при применении азитромицина, диритромицина и спирамицина конкурентного связывания с ферментами не происходит.
Период полувыведения (Т1/2) отличается у различных макролидов и может
зависеть от дозы: наибольший Т1/2 имеет азитромицин – до 96 ч,
наименьший – эритромицин и джозамицин – 1,5 ч (табл. 1). Макролиды
выводятся из организма главным образом с желчью, подвергаясь
кишечно–печеночной рециркуляции.
Кроме прямого антимикробного действия на клетку, некоторые макролиды отличаются свойствами, усиливающими их эффективность в условиях макроорганизма. Среди них:
•?постантибиотический эффект, проявляющийся в отсутствие эффекта
возобновления роста бактерий, несмотря на выведение антибиотика из
организма.
•?субингибирующий эффект, однако его трудно использовать в схемах терапии, поскольку применение
антибиотиков в субингибирующих концентрациях может быть причиной
возрастания к нему устойчивости. Его применяют как тест при оценке
распределения бактериальной популяции по степени
антибиотикочувствительности и доли в ней резистентных особей, высокое
число которых может свидетельствовать о признаках формирования
устойчивости.
Макролиды являются бесспорной альтернативой в случае аллергии к
b–лактамам при лечении ангин, синуситов, отитов, бронхитов, пневмонии,
инфекций кожи и мягких тканей (табл. 1). Учитывая, что макролиды
одинаково хорошо воздействуют как на внеклеточных, так и на
внутриклеточных возбудителей, они стали антибиотиками первого ряда при
лечении многих урогенитальных инфекций и так называемых атипичных
бронхо– легочных инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмой и т.д.
Макролиды применяются и в гастроэнтерологии, все чаще включаются в схемы
лечения хронических гастродуоденитов, ассоциированных с Н. pylori
(например кларитромицин). Макролиды являются антибиотиками первого ряда
при лечении коклюша у детей (среднетяжелая и тяжелая форма), включаются в
комплекс лечебных мероприятий при дифтерии зева.
Устойчивость к макролидам пока не представляет серьезных проблем в
большинстве регионов России, о чем свидетельствуют результаты
многоцентрового исследования ПеГАС–I. По представленным данным,
распространенность устойчивых клинических штаммов S. pneumoniae
находится в пределах 4%. Современные макролиды имеют удобные формы выпуска: от
таблеток с разными дозировками до суспензий и сиропов, которые могут
назначаться детям даже раннего возраста. Некоторые макролиды выпускаются
в виде мазей для наружного применения (эритромицин), а также имеют
формы для парентерального введения (эритромицин, кларитромицин,
азитромицин), что делает возможным их применение в неотложных
ситуациях.
Все новые макролиды по своим фармакологическим свойствам значительно
опережают и эритромицин, и мидекамицин, обладая более пролонгированным
действием, рассчитаны на прием 1–2 раза в сутки, имеют значительно
меньше побочных действий. Но по другим качествам эти препараты имеют
различия, иногда значительные. Всасывание азитромицина зависит от
времени приема пищи. Биодоступность наибольшей считается у
рокситромицина (72–85%) и у кларитромицина (52–55%) по сравнению с
азитромицином (37%), спирамицином (35%) и т.д.
С 50–х годов прошлого века и до настоящего времени макролиды применяются
с высокой эффективностью, особенно при патологии верхних дыхательных
путей. По частоте применения макролиды занимают третье место среди всех
классов антибиотиков, а в терапии тонзиллитов конкурируют с
пенициллинами.
По мнению Т.И. Гаращенко и М.Р. Богомильского [3], это связано с рядом причин:
1. Высокая степень накопления макролидов в лимфоидной ткани.
2. Эффективность (до 90%) у больных с тонзиллофарингитом.
3. Увеличение частоты выделения из миндалин (особенно при рецидивирующем
тонзиллофарингите) микроорганизмов, продуцирующих b–лактамазы,
способных разрушать пенициллины, цефалоспорины I поколения (М.
catarrhalis, St. aureus) и высокая активность макролидов в отношении к
этим возбудителям.
4. Увеличение частоты атипичных возбудителей (М. pneumoniae, CI.
pneumoniae) в этиологии острых и рецидивирующих тонзиллофарингитов,
аденоидов (до 43%), недоступных для пенициллинов (в том числе
защищенных), цефалоспоринов, аминогликозидов, линкозамидов.
5. Незначительное количество побочных эффектов по сравнению с другими антибиотиками.
6. Отсутствие влияния на микрофлору кишечника и глотки, умеренный противогрибковый эффект.
7. Высокий диапазон безопасности, позволяющий увеличить вдвое дозу
макролида (азитромицина) для достижения бактерицидного эффекта.
8. Высокий комплайнс за счет коротких курсов лечения (3–5 дней для
азитромицина) и простоты приема препарата (1 раз в сутки для
азитромицина).
9. Активность некоторых макролидов против H. influenzae (азитромицин).
10. Отсутствие конкурирующего взаимодействия у азалидов с
противогрибковыми, антигистаминными препаратами, что позволяет проводить
комбинированную терапию у детей с аллергическими проявлениями,
микозами.
11. Высокая активность макролидов не только против неспецифических
возбудителей заболеваний глотки (БГСА, St. aureus, Str. pneumonia), но и
специфических – N. meningitides, N. gonorrhoeas, Treponema pallidum,
Legionella pneumonia, Lisferia monocytogenes, Coryne– bacterium
diphtheriae, активность против анаэробов — возбудителей паратонзиллитов.
12. Иммуномодулирующий эффект.
Несмотря на большое количество положительных критериев, в последние
несколько лет появилась некоторая настороженность в отношении применения
макролидных антибиотиков в связи с сообщениями о росте резистентности к
ним in vitro в ряде стран (Франция, Италия, Испания), что, однако, не
сопровождается сообщениями о соответствующей этому росту клинической
неэффективности антибиотиков группы макролидов. Более того, высокая
безопасность антибиотиков группы макролидов, и в первую очередь
азитромицина, позволяет применять новые режимы дозирования (лечение
острого среднего отита однократной дозой) и совершенствовать их для
достижения лучшего бактерицидного эффекта у пациентов с отягощенным
преморбидным фоном. Так, R. Cohen [цит. по 4], анализируя клиническую и
бактериологическую эффективность лечения хронического тонзиллита
азитромицином в курсовой дозе 30 и 60 мг/кг, принимаемых в течение 3
дней, отмечает, что бактериологическая эффективность при дозе 30 мг/кг
зарегистрирована только в 58% случаев, тогда как при 60 мг/кг –
достигала 100%–й бактериологической эрадикации возбудителя, сравнимой с
10–дневным курсом пенициллина (95%).
Стоимость макролидов на современном фармацевтическом
рынке варьируется в большом диапазоне: от дорогих оригинальных,
несомненно, более качественных препаратов, до более доступных по цене
дженериков, часть которых также отличается хорошим качеством (зитроцин,
клеримед, роксигексал и т.д.), что обеспечивает доступность препаратов
данной группы всем слоям населения.
Но не только ценой препарата должен руководствоваться врач, назначая
лечение ребенку. Анализ клинической эффективности различных
представителей макролидов показывает, что необоснованное и частое
назначение популярного препарата в одном регионе в течение года может
свести на нет антимикробное действие, так как при данных условиях быстро формируются протопласты и L–формы.
Макролиды характеризуются хорошей переносимостью и с успехом могут
применяться у детей с рождения. Однако это не касается кларитромицина и
суспензии азитромицина, безопасность и эффективность которых не
исследованы у детей младше 6 мес. Дозы макролидов, применяемые у детей,
представлены в таблице 2.
Нежелательные реакции, требующие отмены препарата: аллергические реакции
– анафилаксия и отек Квинке (крайне редко); острый холестатический
гепатит; кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT, аритмии);
псевдомембранозный колит; острый интерстициальный нефрит; обратимое
снижение слуха.
Нежелательные реакции, требующие внимания, если они длительно
сохраняются и/или плохо переносятся: аллергические реакции (крапивница,
зуд кожи); боль в месте введения раствора; реакции со стороны ЖКТ
(тошнота, рвота, изменение вкуса, боль и неприятные ощущения в животе,
диарея); головокружение и головная боль (крайне редко).
Наиболее характерные нежелательные реакции наблюдаются со стороны
желудочно–кишечного тракта. В случае применения азитромицина и
кларитромицина их частота редко достигает 12%, но при применении
эритромицина основания может возрастать до 32%. При применении
джозамицина, кларитромицина, спирамицина и высоких доз эритромицина (?4
мг/сут.) возможно развитие острого холестатического гепатита. При
назначении высоких доз эритромицина в сроки от 36 ч до 8 суток возможно
обратимое снижения слуха. Высокие дозы эритромицина, телитромицина и
спирамицина могут вызвать удлинение интервала QT и возникновение
желудочковой тахикардии типа «torsades de pointes». Крайне редко
наблюдаются и перекрестные аллергические реакции ко всем макролидам.
Хотя макролиды и могут способствовать изменению биоценоза кишечника,
однако клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при
развитии Clostridium dificille–ассоциированного псевдомембранозного
колита, диареи, вагинального или орального кандидоза.
Среди макролидных препаратов особое место занимает азитромицин,
полученный и внедренный в клиническую практику в начале 90–х годов XX
века. Это первый представитель новой подгруппы антибиотиков — азалидов, в
структуре лактонного кольца которого содержится атом азота. Такая
перестройка молекулы эритромицина придала полученному соединению новые
свойства, включающие расширение спектра антимикробного действия,
создания высоких уровней в тканях и клетках, значительно превышающих
концентрации в крови (тканевая направленность фармакокинетики), и другие
свойства, существенно отличающие его от антибиотиков группы макролидов.
Наряду с сохранением активности в отношении грамположительных кокков
азитромицин (Зитроцин и др.) превышает по активности эритромицин против
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp.,
Campylobacler jejuni, Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi. Он
активен также в отношении некоторых энтеробактерий: значение его МПК90 в
отношении Salmonella, Shigella, E.coli колеблется в пределах 4–16 мг/л.
Азитромицин (Зитроцин и др.) проявляет активность в отношении некоторых
«атипичных» микроорганизмов, а также внутриклеточно расположенных
возбудителей — Chlamydia spp., Mycoplasma spp. и др.
Азитромицин при различных значениях рН более стабилен, чем эритромицин.
После приема однократной дозы в желудке всасывается более 37%
азитромицина по сравнению с 25% эритромицина. Пища или одновременное
применение антацидов снижает биодоступность азитромицина, в связи с чем
его следует принимать, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа
после приема пищи.
Концентрация азитромицина в тканях и клетках превышает обнаруживаемую в
крови в 10–100 раз; внутриклеточно концентрируется в лизосомах. Среднее
значение Т1/2 азитромицина составляет 2—4 дня. При рекомендуемых режимах
лечения (3 и 5 дней) препарат в эффективных концентрациях
поддерживается в течение 7 и более дней. При решении вопроса о повторных
курсах антибактериальной терапии необходимо учитывать свойства
азитромицина кумулироваться в тканях организма, что позволяет сокращать
длительность курса лечения азитромицином и обеспечивает
постантибиотический эффект.
Азитромицин быстро включается в клетки белой крови (полинуклеары,
моноциты, лимфоциты), в высоких концентрациях и длительно обнаруживается
в альвеолярных макрофагах, фибробластах. При миграции в очаг инфекции
полинуклеары играют транспортную роль, обеспечивая высокий и длительно
сохраняющийся уровень антибиотика в тканях и клетках. Даже при введении в
максимальных дозах азитромицин создает низкие концентрации в крови, но
обладает высоким проникновением в полинуклеары (фагоциты), ответственные
за клиренс патогенов из очага инфекции и кровяного русла.
Препарат не метаболизируется в организме больного, не подавляет
изоэнзимы системы цитохрома Р450. Из организма больного выводится
преимущественно с калом и частично (~ 20%) с мочой.
Таким образом, современные синтетические макролиды
(азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) характеризуются широким
спектром действия: они активны против большинства грамположительных
микроорганизмов, многих грамотрицательных бактерий, «атипичных»
внутриклеточных возбудителей респираторных инфекций; в спектр их
действия входят также атипичные микобактерии, возбудители ряда опасных
инфекционных заболеваний (риккетсий, бруцеллы, боррелий и др.) и
некоторые простейшие. Они превосходят природные макролиды не только по
широте спектра и степени антибактериальной активности, но и по
бактерицидному действию на многие возбудители.
Новые макролиды (особенно азитромицин) обладают улучшенными
фармакокинетическими свойствами: пролонгированной фармакокинетикой (Т1/2
азитромицина, в зависимости от дозы, составляет 48–60 ч), способностью
накапливаться и длительно задерживаться в иммунокомпетентных клетках в
течение 8–12 суток после завершения 3–5–дневных курсов приема внутрь в
стандартной дозе.
Интерес педиатров к азитромицину обусловлен его высокой степенью
накопления в лимфоидной ткани и длительно сохраняющимися концентрациями
препарата, обеспечивающими бактерицидность эффекта, а также редкими
побочными проявлениями, отсутствием влияния на нормальную микрофлору
полости рта и кишечника, низкой вероятностью лекарственного
взаимодействия.
Тканевая и клеточная направленность кинетики, пролонгированное действие
новых макролидов, возможность их эффективного применения короткими
курсами без риска развития серьезных побочных реакций обусловливают
низкую частоту развития антибиотикоустойчивости.
