Главная » 2013»Октябрь»29 » Возможности использования оральных контрацептивов в сохранении и восстановлении репродуктивной функции
10:46
Возможности использования оральных контрацептивов в сохранении и восстановлении репродуктивной функции
В последнее время все больше внимания уделяется репродуктивному
здоровью женщины. Учитывая тот факт, что на сегодняшний день медицина
стала более агрессивной, что возрос процент внутриматочных вмешательств,
достичь соблюдения репродуктивного баланса становится все труднее.
Первой и основной проблемой на данном этапе остается проблема аборта.
Прерывание беременности, или искусственный аборт, продолжает занимать
неоправданно большое место в структуре методов регуляции рождаемости, а
частота абортов в России остается достаточно высокой в мире. Даже
сравнивая Россию только со странами, имеющими сходный уровень
рождаемости, число абортов на 100 родов в России превышает
соответствующий показатель других стран в несколько раз. Несмотря на то,
что за последние 10 лет в России число абортов сократилось почти вдвое,
абортами по–прежнему заканчивается большая часть беременностей в
России. Из наступающих ежегодно 4 млн. беременностей родами
заканчиваются только 33,6%. Весь остальной репродуктивный
потенциал выглядит следующим образом. В России неудавшиеся беременности
составляют: внематочные беременности – 1,2%, аборты в сроке 22–27 нед. –
0,9%, аборты – 64,3%. То есть из 10 беременностей более 6 прерываются
абортами. В странах Западной Европы показатель выше: 25 абортов на 100
родов уже считается высоким, тогда как в России этот показатель
составляет 126,4 на 100 родов за 2003 год.
Аборты также продолжают составлять одну из основных причин смерти (18,5% в 2003 г.) в структуре материнской смертности.
Соответственно и осложнения после аборта остаются нашей глобальной
проблемой. Необходимость проведения профилактической и реабилитационной
работы определяется теми осложнениями, которые встречаются после аборта.
Частота осложнений искусственного прерывания беременности, по данным
российских авторов, колеблется в пределах от 1,6 до 52,3%. Особенно
значимы эти осложнения тем, что в последующем они влияют на генеративную
функцию женщины.
В структуре послеабортных осложнений 16,8% составляют воспалительные
процессы. Нередко воспалительные процессы в органах малого таза
принимают затяжное хроническое течение, являясь причиной выраженных
анатомических изменений гениталий, приводящих нередко к бесплодию,
невынашиванию беременности и возникновению внематочной беременности.
Все внутриматочные вмешательства (особенно аборт) – это стресс. А стресс
рассматривается как иммунносупрессор. Иммунная система блокируется на
фоне стресса. По данным I.J. Elenkov и G.P. Chrousos, стресс подавляет
клеточный и усиливает гуморальный иммунитет. Это было доказано
различными эффектами гормонов стресса (глюкокортикоидов и катехоламинов)
на Th1/Th2 клетки и продукцию цитокинов 1 и 2 типов. Кроме этого,
острый стресс может инициировать воспалительные реакции в некоторых
тканях через нейронную активацию периферической цепи
кортикотропин–рилизинг гормон – тучная клетка – гистамин, а также
повлиять на течение инфекционных, аутоиммунных и воспалительных
процессов. Эти механизмы объясняют высокий процент воспалительных
процессов в послеабортном периоде.
В связи с увеличением частоты эндометриоза в популяции молодых
нерожавших женщин, имевших в анамнезе прерывание первой беременности,
высказываются предложения о взаимосвязи возникновения эндометриоза и
аборта. Признаки формирующегося эндометриоза, подтвержденного
гистероскопически, были выявлены при нарушениях менструального цикла
после аборта у каждой второй женщины.
У 52,3% женщин после аборта появляется нейроэндокринный синдром, включающий нарушение генеративной и менструальной функции в сочетании с вегетативно–обменными нарушениями, ведущим среди которых является прогрессирующее нарастание массы тела.
Учитывая, что аборт – это стресс, то соответственно это состояние
предболезни. Каждый стресс вначале вызывает возбуждение гипоталамических
структур. Затем фаза возбуждения сменяется фазой разрушения, то есть функциональные
изменения, которые предстают на фоне стресса заканчиваются тяжелым
разрушением структур гипоталамуса. И далеко не всегда имеет место
обратное развитие. Динамика данного процесса во многом зависит от
наличия или отсутствия преморбидного фона. После прерывания беременности
у здоровых женщин постепенно происходит нормализация
гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковых взаимоотношений,
восстанавливаются гонадотропная функция гипофиза и овуляторные циклы в яичниках. А у женщин с неблагоприятным преморбидным фоном или перенесением повторных абортов восстановления гипофизотропных функций гипоталамуса и нормализации метаболических сдвигов не происходит и развивается клиническая картина нейроэндокринного синдрома.
Для нейроэндокринного синдрома характерны повышение выделения АКТГ и
вследствие этого увеличение содержания кортизола; повышение выделения
пролактина и уровня тестостерона в крови; незначительное снижение уровня
эстрадиола и выраженное уменьшение прогестерона (отсутствие овуляции). У
них нарушен углеводный обмен: характерна гипергликемия – от четко
выраженной тенденции до значительного снижения толерантности к глюкозе.
Нарушен также и липидный обмен: увеличена концентрация в крови ЛПНП,
ЛПОНП, холестерина, триглицеридов, и повышен коэффициент атерогенности.
Основными клиническими симптомами нейроэндокринного синдрома являются
ожирение (массо–ростовой индекс обычно выше 30), ановуляторная
гипофункция яичников, умеренный гипертрихоз, тенденция к гипертензии,
гипергликемия. Характерны симптомы гипоталамических (диэнцефальных)
нарушений: головная боль, быстрая утомляемость, головокружение,
полиурия, полидипсия, полифагия, гипертермия. Менструальная функция
нарушается по гипоменструальному типу. У 15–20% женщин наблюдаются
ациклические маточные кровотечения, которые редко бывают обильными. В
основе нарушения менструального цикла лежит нарушение гипоталамической
регуляции выброса ЛГ и ФСГ гипофизом, что приводит к нарушению
фолликулогенеза, созревания яйцеклетки и овуляции. Несмотря на
олигоменорею, в эндометрии женщин с нейроэндокринным синдромом часто
обнаруживаются пролиферативные процессы.
В основе ожирения определенную роль играет изменение пищевого поведения,
центры которого находятся в вентромедиальных и латеральных ядрах
гипоталамуса. Важным фактором развития гипоталамического ожирения
является гиперинсулинемия.
Каждый стресс вызывает возбуждение в гипоталамусе и активирует
антистрессовые факторы. Ряд признаков антистрессовых яичниковых и
надпочечниковых факторов зарегистрирован при УЗИ и гормональных
исследованиях. Во–первых, яичники меняют свою структуру. Яичники
становятся как при гипертекозе. Они увеличены, с гладкой поверхностью,
утолщенной белесоватой капсулой, через которую просвечивают
множественные мелкие кисточки диаметром 2–4 мм. Яичник становится
полностью интерстициальной железой. Яичник становится больше, потому что
он пытается затормозить гипоталамус, он пытается вернуть систему в
равновесие. Все это свидетельствует о том, что постепенно формируются
вторичные поликистозные яичники. Во–вторых, обязательно резко
активизируется надпочечник, выделяя большое количество глюкокортикоидов.
В результате наступает иммунносупрессия, потому что зарегистрировано
повышенное выделение глюкокортикоидов, которые действуют как
иммунносупрессоры эндогенного характера.
С этой точки зрения внимание специалистов к искусственному прерыванию
беременности направлено не только как к хирургическому методу
планирования семьи и регулирования рождаемости, но и как к сложной
медицинской проблеме, всестороннее изучение которой обусловлено, в
первую очередь, возможностью тяжелых гинекологических и
эндокринных осложнений в организме женщины, которые в результате
поражения механизмов регуляции в этой системе вызывают сильные
патологические изменения.
Не вызывает сомнений, что наиболее эффективным средством борьбы с абортами является использование
противозачаточных средств. В мире проблеме планирования семьи,
составной частью которой является контрацепция, в настоящее время
уделяется большое внимание. Особенно это касается вопросов контрацепции,
в частности, разработана специальная программа ВОЗ по репродукции
человека. В ряде стран благодаря внедрению современных методов
контрацепции уже к настоящему времени решены демографические, социальные
и медицинские проблемы, связанные со снижением числа абортов,
оказывающих пагубное влияние на женский организм.
В настоящее время созданы различные противозачаточные средства, которые могут подавлять овуляцию (гормональные контрацептивы),
оказывать токсическое воздействие на сперматозоиды (химические
средства), создавать механические препятствия для прохождения
сперматозоидов в цервикальный канал (кондомы, влагалищные диафрагмы,
цервикальные колпачки) или препятствовать прохождению яйцеклетки в
маточные трубы (хирургическая стерилизация).
Однако к наиболее эффективным и распространенным методам регуляции
рождаемости относится гормональная контрацепция. Наибольшее
распространение получили комбинированные оральныеконтрацептивы (КОК). Они являются самым популярным методом контрацепции во всех странах мира.
Механизм действия КОК достаточно сложен. На сегодняшний день
общепризнанным считается оказание действия КОК на 5 различных уровнях:
прямого на ЦНС и опосредованного – на яичники, маточные трубы,
цервикальную слизь и эндометрий.
• Во–первых, КОК действуют центрально на уровне гипоталамо–гипофизарной
системы. Известно, что эстрогенный компонент КОК, являющийся супрессором
овуляции, подавляет циклическую секрецию гонадотропин–рилизинг–гормона в
гипоталамусе, подавляя в дальнейшем секрецию гонадотропного гормона
ФСГ, что приводит к снижению овариальной активности и созреванию
фолликулов. В результате такого действия эстрогенов отсутствует и
циклический подъем уровня эстрадиола в плазме крови. Как следствие
этого, не происходит стимуляция пика ЛГ в середине цикла, что при
отсутствии зрелых фолликулов и обусловливает подавление овуляции. Рядом
исследований также показана корреляция между способностью стероидов
активировать обмен дофамина в дофаминергических нейронах
тубероинфундибулярной зоны гипоталамуса и их свойством блокировать
овуляцию [Fuxe K. et al., 1971]. Эти данные позволяют рассматривать КОК
как препараты нейротропного действия.
• Во–вторых, КОК оказывают непосредственное влияние на яичники
(«овариальный механизм действия»). Секреция эстрогенов снижается в 2
раза. Содержание в плазме эстрадиола очень низкое и обычно
соответствует ранней пролиферативной фазе. Внешний вид яичников сходен с
таковым у постменопаузальных женщин – они уменьшены в размерах и
содержат много атретических фолликулов. Прямое действие ОК на яичник
доказывается тем, что на фоне их приема нарушается ответная реакция на
введение экзогенных гонадотропинов и, как правило, исчезают
фолликулярные кисты.
• В–третьих, под влиянием КОК замедляется перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки.
• В–четвертых, под влиянием КОК снижается содержание сиаловой кислоты в
слизи цервикального канала, что способствует изменению ее биохимических
свойств. Слизь становится более вязкой и резистентной для пенетрации
сперматозоидов.
• В–пятых, КОК могут влиять на эндометрий, нарушая имплантацию
бластоцисты. Под влиянием КОК эндометрий подвергается быстрой регрессии в
пролиферативной фазе и в нем появляется преждевременная секреторная
трансформация желез (а иногда и атрофические изменения); в строме
отмечается децидуальноподобная трансформация. При воздействии КОК на
эндометрий стромальный компонент всегда преобладает над железистым.
Железы не достигают полного развития, как это имеет место в нормальном
менструальном цикле, что приводит к появлению абортивной секреции в
эпителии. Подвергается значительным изменениям и сосудистая сеть
эндометрия: имеет место полное угнетение развития спиральных артерий, а
вместо них развивается разветвленная сеть капилляров, особенно в
поверхностных слоях слизистой матки. Все эти изменения приводят к тому,
что эндометрий становится малопригодным для имплантации и развитию
бластоцисты.
Гормональные контрацептивы влияют также и на другие системы организма, оказывая биохимическое, метаболическое и иммунологическое воздействие.
В настоящее время особое место в исследовании КОК занимает гестагенный компонент.
Эффективность прогестагенов определяется по следующим параметрам:
способности блокировать овуляцию, связывать рецепторы прогестерона,
вызывать гистологические изменения в тканях матки и задержку
менструации. Наряду с гестагенным влиянием прогестагены обладают и
другими биологическими эффектами.
Особое место среди гестагенов, входящих в состав КОК, занимают
прогестагены третьего поколения. Среди прогестагенов третьего поколения
имеются различия, но они не столь существенны. Основное различие – это
расположение отдельных восстановительных боковых цепочек основной
молекулы стероида. Гестоден, входящий в состав микродозированного КОК
Линдинет–20 – один из новых прогестагенов III поколения. Этот
прогестаген, с высокой прогестагенной активностью при пероральном
введении, обладает также и высокой селективностью. Двойная связь в
положении С15 у гестодена увеличивает его связывающую способность с
рецепторами прогестерона по сравнению с рецепторами тестостерона.
Поступая в кровь, а затем к органам и тканям женского организма, все
стероиды связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону,
эстрогену, минералокортикоидам и т.д. и оказывают свое биологическое
действие. Выраженность того или иного действия обусловлена различным
сродством прогестагенов к рецепторам того или иного стероида. Как
гестоден, так и дезогестрел более селективны в отношении рецепторов
прогестерона и обладают меньшим антиэстрогенным действием по сравнению с
левоноргестрелом.
По сравнению с другими гестагенами (дезогестрел, норгестимат) гестоден
является наиболее активным. Он не метаболизируется при первичном
прохождении через печень, обладает 100%–й биодоступностью и по своим
эффектам наиболее близок к естественному прогестерону. Иными словами,
весь принимаемый гестоден поступает в системный кровоток, что позволяет
избежать как недостатка, так и превышения оптимальной дозировки и
соответственно устранить зависимость действующей концентрации гестагена
от скорости обменных процессов, которая определяется целым рядом
факторов (особенностями питания, временем суток, психоэмоциональным
состоянием и др.).
Как и левоноргестрел, прогестагены третьего поколения входят в группу
прогестагенов под названием «гонаны» – производных 19–нортестостерона,
обладающих остаточной андрогеничностью. Гестоден обладает большей
способностью связываться с рецепторами прогестерона (а значит, и
подавлять овуляцию) по сравнению с левоноргестрелом, хотя различия между
этими двумя прогестагенами в отношении способности связываться с
глобулином, связывающим половые стероиды, а следовательно, и в степени
андрогеничности, не столь уж и велики. Однако гестоден обладает не
только большей прогестагенной активностью по сравнению с
левоноргестрелом, но и является существенно менее андрогеничным. Это
подтверждается анализом изменений уровней HDL фракции холестерина и
соотношением HDL/LDL в многочисленных исследованиях, посвященных ОГК,
содержащим гестоден.
Отношение между процентом связывания прогестагенов с прогестероновыми
рецепторами и уровнем их связывания с рецепторами андрогенов называется
индексом селективности. Некоторые исследования прогестероновых
рецепторов in vitro как на человеке, так и на мышах показали, что
связывание норэтинодрона и левоноргестрела (прогестагенов I и II
поколений) на 80% и 40% ниже, чем гестодена. А связывание гестодена с
андрогенными рецепторами ниже, чем у левоноргестрела (прогестагена II
поколения).
Итак, гестоден обладает выраженным гестагенным действием, чуть меньшим
антиэстрогенным действием, практически не оказывает андрогенного эффекта
и не найден его эстрогенный эффект.
Учитывая, что послеродовый нейроэндокринный синдром (ПНЭС) развивается в
течение 3–12 мес. послеродового периода, применяемые КОК сразу после
родов (для нелактирующих женщин) или после окончания вскармливания у
кормящих, выполняют функцию гипоталамических блокаторов. Они блокируют
фазу возбуждения, тем самым прерывая эту сложную цепь. Если удается
добиться полной блокады, то фаза возбуждения на фоне применения
эстроген–гестагенных препаратов протекает без последствий. Учитывая
тот факт, что заболевание имеет фазность (сначала функциональная, затем
анатомическая фаза), целесообразно начинать применение КОК в раннем
послеродовом периоде (для нелактирующих женщин) или сразу после
окончания лактации, в период возможной функциональной фазы, предотвращая наступление анатомической фазы.
В настоящее время более 90% женщин, применяющих КОК, используют именно
низко– и микродозированные КОК, в состав которых входят прогестагены
третьего поколения. Среди них одним из перспективных можно считать
современный КОК Линдинет (20/30) (содержащий 20 мкг, либо 30 мкг
этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена) – благодаря его высокой
эффективности, а также минимальному биохимическому, метаболическому и
иммунологическому воздействию на организм. Благодаря улучшенным
свойствам гестодена, а также минимальной дозе этинилэстрадиола Линдинет
(20/30) не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм,
характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью при
длительном применении. Существуя в двух формах, Линдинет (20/30), помимо
всех благоприятных неконтрацептивных свойств, присущих современным КОК,
характеризуется высокой контрацептивной надежностью,
хорошим контролем менструального цикла, низкой частотой побочных
эффектов. Линдинет (20/30) является также эффективным средством для
профилактики ПНЭС.
Таким образом, Линдинет (20/30) может быть рекомендован женщинам после
родов, не имеющим противопоказаний к гормональной контрацепции, с целью
профилактики ПНЭС и контрацепции в послеродовом периоде длительно,
обеспечивая репродуктивное здоровье в интергенеративном интервале.
