Современная медицина немыслима без антибактериальных препаратов, успешно
применяющихся у больных с различными заболеваниями. Среди
антибактериальных групп макролиды, созданные почти полвека назад,
продолжают оставаться одним из наиболее часто используемых классов
антимикробных средств. Согласно результатам исследования Европейского
общества антимикробной химиотерапии (ESAC), проведенного в 2001–2002
гг., в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место среди антибиотиков по объему потребления в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам [1].
Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое
лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остатками. В
зависимости от числа атомов углерода в макроциклическом кольце макролиды
подразделяют на 14–, 15– и 16–членные (табл. 1). С клинических позиций
наиболее важное значение имеет разделение макролидов на поколения.
Представителем первого поколения так называемых «старых» макролидов
является эритромицин. Особенности фармакокинетики, значительный
процент нежелательных явлений и рост микробной резистентности создали
предпосылки в конце XX века к разработке и внедрению в практику
второго поколения макролидов. «Новые» макролиды имеют широкий спектр
антимикробной активности, включающий возбудителей – внутриклеточных
патогенов, при сохраняющемся низком уровне резистентности
микроорганизмов. Вместе с тем многие из них обладают уникальными
неантибактериальными противовоспалительными и иммуномодулирующими
эффектами.
Благодаря своим фармакокинетическим свойствам, активности, относительно
низким по сравнению с другими антибактериальными препаратами уровнем
токсичности, а также разнообразию лекарственных форм и удобному режиму
дозирования макролиды нашли свое широкое применение в педиатрическойпрактике [2].
Одним из наиболее популярных макролидных антибиотиков, использующихся в
педиатрии с 1991 года, является азитромицин. Азитромицин (Зитроцин),
относящийся к 15–членным макролидам, выделенных в подкласс азалидов,
синтезирован из молекулы эритромицина А путем введения метилированного
азота в положение 9а лактонного кольца. Такая модификация химической
структуры и обусловливает отличие в фармакокинетике препарата,
антибактериальной активности, переносимости и лекарственном
взаимодействии [2,3].
Противомикробная активность
азитромицина
Азитромицин, как и другие макролиды, обладает бактериостатическим
эффектом, но благодаря способности создавать высокие внутриклеточные
концентрации на многие микроорганизмы, находящиеся внутри клеток, он
может действовать бактерицидно.
Механизм антибактериального действия азитромицина связан с подавлением
синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с 50S–субъединицей
рибосомы. Избирательность данного эффекта в отношении микроорганизмов
обусловлена тем, что в организме человека рибосомальные 50S–субъединицы
отсутствуют [4].
Азитромицин, являющийся «золотым стандартом» нового поколения
макролидов, обладает высокой активностью в отношении грамположительных
кокков, таких как S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae,
метициллинчувствительных штаммов Staphylococcus aureus. Из
грамотрицательной флоры к азитромицину чувствительны Neisseria
gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis. Из всех
макролидов он является самым активным в отношении Haemophilus
influenzae, включая ?–лактамаз продуцирующие штаммы. Азитромицин
активен в отношении кампилобактерий, Bordetella pertussis, Bartonella
spp. В отличие от других макролидов азитромицин действует на отдельных
представителей семейства Enterobacteriaceae: кишечную палочку, шигеллы,
сальмонеллы. Важной микробиологической характеристикой азитромицина
является активность в отношении внутриклеточных патогенов: хламидий,
микоплазм, легионелл [2–4].
Антибиотикорезистентность
На современном этапе актуальную проблему представляет рост и
распространение резистентности микроорганизмов к антибактериальным
препаратам, что сопровождается снижением их клинической эффективности.
Считается, что основным механизмом микробной резистентности к
макролидам является модификация чувствительности мишени, то есть участка
связывания с рибосомой. Другой причиной резистентности микроорганизмов,
помимо метилирования рибосомы, является активное выведение макролидов
из микробной клетки. Этот процесс опосредуется связанными с мембраной
бактерии белками. Подобный механизм действует в отношении S. pyogenes и
S. pneumoniae [2,3]. По данным зарубежных авторов, частота выделения
резистентных к макролидам пневмококков колеблется от 4% в Скандинавских
странах до 80% в Испании, Франции и странах Азии. Рост резистентности
основных пневмотропных возбудителей к макролидам может ограничить их
клиническую эффективность и возможность использования в будущем [5].
Для России проблема резистентности респираторных патогенов к макролидам,
и, в частности, к азитромицину пока не является значимой. По данным
мониторинга антибиотикорезистентности частота выделения устойчивых к
азитромицину штаммов не превышает 6,2% для S. pneumoniae и 7% для S.
pyogenes, а штаммов H. influenzae, устойчивых к азитромицину, не
выявлено. Также не зарегистрирована клинически значимая резистентность к
макролидам атипичных возбудителей: микоплазм, хламидий, легионелл
[4,6].
Фармакокинетика азитромицина
Азитромицин характеризуется высокой кислотостабильностью и в отличие от
препаратов I поколения не разрушается под действием соляной кислоты
желудочного сока. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 40%.
Существенное влияние на биодоступность азитромицина оказывает пища,
снижая всасывание препарата на 50%. При этом пища замедляет скорость
абсорбции азитромицина, не влияя на ее объем. Однако данные Foulds G. и
соавт., изучавших влияние пищи на всасываемость различных лекарственных
форм азитромицина, показали, что препарат можно назначать независимо от
приема пищи [7].
Азитромицин связывается с белками плазмы, главным образом с
?1–гликопротеинами. Связывание с белками плазмы зависит от концентрации
препарата в сыворотке крови и варьирует от 37 до 51%. Благодаря высокой
липофильности препарат хорошо распределяется в организме, проникает во
многие органы и ткани, создавая высокие тканевые концентрации, в 10–100
раз превышающие плазменные. Азитромицин накапливается в миндалинах,
аденоидах, экссудате среднего уха, бронхолегочном секрете, альвеолярных
макрофагах, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах,
причем при воспалении проницаемость препарата в соответствующий очаг
увеличивается. По способности проходить через различные
гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического)
макролиды превосходят ?–лактамы и аминогликозиды. Уровни антибиотика в
очагах воспаления на 24–36% выше, чем в здоровых тканях. Концентрация
азитромицина, создаваемая в этих органах и тканях, превышает МИК90 для
основных патогенов [2–4].
В дальнейшем высвобождение азитромицина из тканей происходит медленно.
Азитромицин метаболизируется в печени и выводится из организма
преимущественно в неизмененном виде с желчью, и лишь 5–10% выведенной
дозы экскретируется с мочой [2].
Высокие тканевые концентрации и длительной период полувыведения (у детей
32–55 ч) позволяют применять препарат один раз в сутки и использовать
для лечения большинства инфекций трех– или пятидневные курсы
азитромицина [4].
Неантимикробные свойства
азитромицина
Уникальной особенностью макролидов, включая азитромицин, является
способность оказывать противовоспалительное, иммуномодулирующее и
мукорегулирующее действие, дополняющее антибактериальный эффект, что
имеет практическую значимость для лечения инфекционных процессов у
детей, в большинстве случаев возникающих на фоне изменений иммунной
системы. Иммуномодулирующий эффект макролидов реализуется путем влияния
на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов в две фазы. В
первую фазу происходит стимуляция дегрануляции нейтрофилов и
оксидативного взрыва, активирующих защитные механизмы организма. При
использовании азитромицина эта фаза быстро развивается и также быстро
угасает, поэтому образующиеся высокоактивные свободные радикалы
кислорода не оказывают повреждающего действия на ткани. В отсутствие
инфекции азитромицин способен сразу же подавлять оксидативный взрыв,
т.е. ранняя фаза имеет место только в условиях
присутствия возбудителя [4,8]. По достижении эрадикации возбудителей
азитромицин тормозит синтез и секрецию провоспалительных
(интерлейкины–1, –6 и –8, ФНО–?) и, напротив, усиливает секрецию
противовоспалительных цитокинов (интерлейкины–2, –4 и 10), что
способствует минимизации выраженности воспалительной реакции (вторая
фаза иммуномодуляции). Уникальность действия азитромицина заключается не
только в стимуляции иммунной защиты, но и прекращении этой стимуляции
по мере стихания инфекционного процесса. В эту фазу препарат активирует
апоптоз нейтрофилов, что сдерживает процесс локального повреждения и
препятствует потенциальному вовлечению клеток макроорганизма в этот
процесс [4,9,10]. Противовоспалительная активность азитромицина
проявляется в виде уменьшения гиперреактивности бронхов и выраженности
бронхоконстрикции.
Переносимость
и нежелательные реакции
Макролиды известны как одна из самых безопасных групп антимикробных
препаратов, относительно редко вызывающая побочные эффекты и
нежелательные реакции. Хорошая переносимость азитромицина подтверждена
результатами многих исследований. По данным мета–анализа, общая частота
нежелательных реакций при приеме азитромицина составила 8,7%, с
превалированием (5,4%) симптомов нарушения со стороны
желудочно–кишечного тракта [11]. При сравнительном клиническом испытании
переносимости азитромицина, проведенного двойным слепым методом у 2598
детей, нежелательные реакции наблюдались у 834 больных. Число побочных
явлений было статистически значимо больше у детей, лечившихся
препаратами сравнения (12,9%) – полусинтетическими пенициллинами,
цефалоспоринами I–II поколений и другими макролидами (эритромицин,
джозамицин). Чаще регистрировались побочные явления со стороны
желудочно–кишечного тракта, реже – аллергическая сыпь и обратимое
умеренное повышение активности печеночных ферментов, в редких случаях –
нейтропения, эозинофилия [12].
Проблема безопасности лекарственных препаратов определяется, помимо
потенциальной токсичности, способностью вступать в лекарственные
взаимодействия с другими препаратами. Так, например, антигистаминные
препараты терфенадин и астемизол, а также прокинетик цизаприд
противопоказаны больным, принимающим эритромицин и кларитромицин,
вследствие высокого риска развития фатальных нарушений сердечного ритма,
что следует помнить при назначении других макролидов. При этом
азитромицин обладает меньшим потенциалом к лекарственным взаимодействиям
по сравнению с другими макролидами, поскольку слабее влияет на
активность цитохрома Р450 в печени [2].
В целом переносимость азитромицина в большинстве случаев (до 97%)
расценивается как «хорошая». Во многом этому способствует хорошие
органолептические свойства детских лекарственных форм препарата, что
наряду с удобным режимом дозирования повышает комплаентность и
одновременно эффективность проводимой терапии [2].
Клиническое применение
азитромицина
Широкий спектр антимикробной активности, особенности фармакокинетики,
низкий процент нежелательных явлений и ряд преимущества перед другими
макролидами обусловливают приоритет использования азитромицина при
различных инфекционных процессах у детей. Эффективность азитромицина в педиатрическойпрактике,
доказанная клиническими испытаниями, позволяет рекомендовать его как
альтернативу ?–лактамным антибиотикам при многих нозологических формах,
а у детей с отягощенным аллергоанамнезом – как препарат выбора [4].
Среди показаний к применению азитромицина основное место
занимают инфекции верхних и нижних дыхательных путей, инфекции
ЛОР–органов, коклюш, кишечные инфекции, в том числе кампилобактериоз, а
также инфекции различной локализации, ассоциированные с атипичными
внутриклеточными патогенами. Азитромицин весьма успешно используется при
стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулез,
фолликулит, целлюлит, паронихия), не уступая по эффективности
антистафилококковым пенициллинам. При стрептококковых инфекциях
(рожистое воспаление, стрептодермия) препаратом выбора остается
бензилпенициллин. Применение азитромицина в таких ситуациях можно
рассматривать как альтернативный вариант терапии [2,3].
Большинство исследований, проведенных как в нашей стране, так и за
рубежом показали преимущество коротких (3 и 5–дневных) курсов
азитромицина при лечении осложненных форм ОРВИ у детей перед
традиционными 7 и 10–дневными курсами антибиотиков пенициллинового и
цефалоспоринового ряда. Такая терапия способствует созданию высокой
концентрации препарата в очаге инфекции в самом начале развития
осложненного ОРВИ, что, во–первых, способствует сокращению
продолжительности симптомов болезни и сроков пребывания в стационаре, а
во–вторых – более эффективной эрадикации возбудителей в очаге воспаления
на фоне усиления фагоцитарной активности местного иммунитета ротоглотки и специфического антителогенеза [13,14].
По данным Кешишян Е.С. и соавт., изучавших эффективность, безопасность и
переносимость азитромицина у 30 детей от 6 месяцев до 3 лет с
инфекциями различной локализации (ЛОР–органов, верхних и нижних
дыхательных путей, кожи), установлено, что наряду с высокой
эффективностью, характеризующейся быстрой и стойкой обратной динамикой
основных клинических симптомов и местных воспалительных
изменений, в 100% случаев отмечалась хорошая переносимость препарата и
отсутствие побочных явлений у всех детей [1].
Вопрос о безусловной необходимости применения антибиотиков при острых
средних отитах, по мнению различных исследователей, остается
дискутабельным. С одной стороны, результаты мета–анализа 33
рандомизированных исследований у 5400 детей свидетельствуют о повышении
частоты разрешения острого среднего отита на фоне антибиотикотерапии
только на 13,7%, с другой – сравнительные данные у получавших
антибиотики и плацебо свидетельствуют о более продолжительном сохранении
выпота в среднем ухе у детей без антибиотикотерапии. Поэтому
большинство педиатров и детских отоларингологов склоняются в пользу
назначения антибактериальных препаратов при острых средних отитах у
детей [15,16].
Клиническая эффективность азитромицина при острых средних отитах
сопоставима с амоксициллином, амоксициллин/клавуланатом, цефалоспоринами
II поколения, а его преимуществами являются: высокая биодоступность,
способность сохранять высокие тканевые концентрации в очаге воспаления
на протяжении 5–7 дней после завершения лечения, сочетание
антимикробного эффекта с иммуномодулирующим и противовоспалительным
действием, а также хорошая переносимость, удобство дозирования и наличие
детских лекарственных форм [4]. Для терапии острого среднего отита
используются 3 схемы назначения азитромицина:
1. 5–дневный курс (10 мг/кг/сут. в 1–й день и 5 мг/кг/сут. в последующие 4 дня)
2. 3–дневный курс (10 мг/кг/сут. в течение 3 дней)
3. однократный прием (30 мг/кг/сут.).
Эффективность различных режимов дозирования азитромицина при острых
средних отитах у детей колеблется, по данным разных авторов, от 83 до
100% [4,17,18].
При острых бактериальных синуситах, по данным мета–анализа, клиническая
эффективность азитромицина (3 и 5–дневных курсов) оказалась сопоставима с
таковой при назначении 10–дневных курсов пенициллина, полусинтетических
аминопенициллинов, цефалоспоринов и других макролидов (эритромицин,
кларитромицин, рокситромицин) [19].
Несмотря на превалирование в этиологической структуре острых
тонзиллофарингитов у детей вирусных агентов, на долю ?–гемолитического
стрептококка группы А приходится около 15–30% случаев. Традиционная
антибиотикотерапия бактериального тонзиллофарингита подразумевает
назначение 10–дневного курса ?–лактамных антибиотиков. Однако не всегда в
этих случаях соблюдается 3–4–кратный прием препарата в сутки, и, как
правило, терапия заканчивается ранее положенных 10 дней, являясь
причиной отсутствия должного эффекта и эрадикации возбудителя у 35%
детей. По уровню клинического эффекта и бактериологической санации
5–дневное применение азитромицина не уступало 10–дневным курсам
?–лактамных антибиотиков. Сокращение курса азитромицина до 3 дней для
лечения бактериальных тонзиллофарингитов, по данным Cohen R. и соавт.,
требует повышения суточной дозы до 20 мг/кг для сохранения
клинико–лабораторной эффективности [20].
Интересные данные получены в исследовании Esposito S., в котором 353
ребенка от 1 года до 14 лет с рецидивирующими инфекциями дыхательных
путей получали азитромицин по схеме: 3 дня в неделю в течение 3 недель в
сочетании с симптоматической терапией. В контрольной группе 208 детей
получали только симптоматическую терапию. Было установлено, что
длительная терапия азитромицином у детей с рецидивирующими инфекциями
респираторного тракта способна не только улучшить течение острого
эпизода, но и уменьшить риск возникновения рецидивов в будущем [21].
Как известно, эмпирическая антибиотикотерапия внебольничной пневмонии
основывается на данных о частоте встречаемости патогенов в различных
возрастных группах. Так, макролиды и, в частности, азитромицин, являются
препаратами выбора для лечения нетяжелых форм внебольничной пневмонии у
детей старше 5 лет, и как альтернативный препарат у детей от 3 мес. до 5
лет. Высокая эффективность (82–98%) азитромицина при внебольничных
пневмониях у детей продемонстрирована во многих клинических
исследованиях, при этом показано, что азитромицин не уступает, а
иногда превосходит по эффективности оральные антибиотики других групп
(аминопенициллины, в т.ч. ингибиторзащищенные, цефалоспорины,
доксициклин) и некоторые макролиды (эритромицин, рокситромицин) [22,23].
Так, например, в многоцентровом сравнительном двойном слепом
исследовании (118 детей с инфекциями нижних дыхательных путей от 3
месяцев до 12 лет) клиническая эффективность азитромицина составила 91%,
а амоксициллина/клавуланата – 87%. При сопоставимой клинической
эффективности азитромицин имел лучшую переносимость. Нежелательные
явления со стороны желудочно–кишечного тракта достоверно чаще отмечались
у детей контрольной группы, получавших амоксициллин/клавуланат (43%
против 19% в группе азитромицина) [11]. Высокая эффективность
азитромицина при инфекциях дыхательных путей у детей обусловлена,
во–первых, тем, что спектр антимикробной активности включает большинство
основных респираторных патогенов, в т.ч. «атипичных» возбудителей,
во–вторых, способностью создавать высокие концентрации в очаге
воспаления и в–третьих, оказывать мукорегулирующее действие.
В последние годы на фоне улучшения качества диагностики особую
актуальность не только среди взрослого населения, но и среди детей
приобрела хламидийная инфекция. В структуре хламидийной патологии
наиболее часто встречаются вульвиты, инфекции мочевыводящих путей,
реактивные хламидийные артриты.
В ходе анализа результатов лечения хламидийной инфекции у детей
азитромицином в сравнении с эритромицином установлено, что в группе
детей, получавших азитромицин, санирующий эффект был достигнут у 94%
детей, в то время как терапия эритромицином позволила добиться эффекта
элиминации возбудителя лишь в 73% случаев [2].
Изучение эффективности различных курсов лечения азитромицином при
ювенильном хроническом артрите, ассоциированном с хламидийной инфекцией у
54 детей показало, что использование длительных курсов азитромицина
(14, 21, 30 дней) более эффективно в сравнении с короткими. Однако
добиться стойкой ремиссии удалось лишь у 8 (20,5%) детей. В остальных
случаях одного курса препарата было недостаточно, суставной синдром
вновь рецидивировал, и только после 3–4 курсов лечения удалось
стабилизировать процесс. Авторами высказано предположение о
целесообразности внутрисуставного введения антибиотика [24].
Азитромицин применяется для лечения хламидийных и микоплазменных
инфекций у новорожденных, поскольку назначение им тетрациклинов
противопоказано. Кроме того, макролиды широко используются при
хламидийных конъюнктивитах у новорожденных [25].
Высокая активность азитромицина в отношении B. pertusis позволяет
использовать его для лечения коклюша у детей. К преимуществам
азитромицина перед эритромицином относятся его лучшая переносимость,
возможность использования короткого курса лечения при однократном
назначении в сутки. В ходе изучения сравнительной эффективности
азитромицина и эритромицина при лечении коклюша у 477 детей Langley J.M.
и соавт. показали преимущество 5–дневного курса азитромицина в дозе 10
мг/кг/сут. – в 1–й день лечения и по 5 мг/кг/сут. – в последующие 4 дня,
перед 10–дневным курсом эритромицина в дозе 40 мг/кг/сут. При этом,
несмотря на сопоставимый санирующий эффект, комплаентность в группе
эритромицина составила лишь 55%, против достигнутой в 90% случаев
комплаентности в группе детей получавших азитромицин [26].
Трудности при выборе антибактериального препарата для лечения
бактериальных кишечных инфекций у детей обусловлены не только ростом
резистентности возбудителей к ранее традиционно применяемым
антимикробным препаратам, возрастными ограничениями к использованию
многих из них, но и высокой стоимостью современных оральных
цефалоспоринов III поколения, а также отсутствием в спектре их
антимикробной активности кампилобактерий, являющихся этиологическим
фактором диарей более чем в 5% случаев. Эффективность использования
макролидов, в том числе азитромицина при кампилобактериозе, нашла
подтверждение в работах Тихомировой О.В. и соавт [27]. По данным
зарубежных авторов, в ходе клинических исследований по изучению
сравнительной эффективности азитромицина и цефиксима для лечения
шигеллезов у детей, установлено, что в обоих случаях проводимая терапия
оказалась эффективной (93 и 78% соответственно), однако по скорости
разрешения кишечного синдрома и эрадикации шигелл азитромицин
превосходил цефиксим, что, вероятно, обусловлено более высокими
тканевыми концентрации в очаге воспаления [28]. При шигеллезах и
кампилобактериозах азитромицин назначается 5–дневным курсом из расчета
12 мг/кг/сут. (но не более 500 мг) в 1–е сутки, затем по 6 мг/кг/сут.
(но не более 250 мг) в течение 4–х дней.
Таким образом, азитромицин (Зитроцин и др.) благодаря широкому спектру
антибактериальной активности, уникальной фармакокинетике, позволяющей
препарату длительное время сохраняться в тканях и клетках организма, тем
самым обеспечивая постантибиотический эффект, способности оказывать,
помимо антимикробного, иммуномодулирующее и противовоспалительное
действие при относительно высоком уровне безопасности, удобстве
дозирования, хорошей переносимости и наличию детских лекарственных форм
является препаратом выбора для лечения многих инфекционных заболеваний у
детей, как острых, так и ассоциированных с соматической патологией.
Накопленный к настоящему времени опыт по использованию азитромицина в
педиатрии свидетельствует о его клинической эффективности при инфекциях
верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР–органов, особенно у часто
болеющих детей и у детей с отягощенным аллергоанамнезом, а также в
случае развития инфекций различной локализации этиологически связанных с
внутриклеточными патогенами (хламидиями, микоплазмами, легионеллами).
Перспективным представляется использование азитромицина для лечения
некоторых бактериальных кишечных инфекций, таких как шигеллез и
кампилобактериоз.
