Главная » 2013»Октябрь»28 » Сравнительная эффективность Момата (мометазона фуроата) и гидрокортизона 17–бутирата в наружной терапии атопического дерматита у детей
20:42
Сравнительная эффективность Момата (мометазона фуроата) и гидрокортизона 17–бутирата в наружной терапии атопического дерматита у детей
На сегодняшний день как в нашей стране, так и во многих странах мира отмечается тенденция к увеличению числа детей с атопическимдерматитом
(АД) и более тяжелому его течению, приводящему к ограничению
жизнедеятельности и социальной дезадаптации. АД вызывает переживания,
беспокойство, смущение, заниженную самооценку, социальную изоляцию и
неуверенность в себе. Кожный зуд, расчесы и хроническое кожное
воспаление приводят к выраженному нарушению сна и повседневной
деятельности, ограничивают ребенка в отношении возможности заниматься
спортом и социальных взаимоотношений [1].
Проблема АД в настоящее время приобрела особую научно–практическую и
социальную значимость. Хроническое течение заболевания требует
длительного применения различных средств наружнойтерапии, в том числе и топических глюкокортикостероидов (ГКС), что диктует необходимость выбора наиболее безопасного и эффективного топического ГКС для использования в практике детского дерматолога. Кожа больных АД детей
претерпевает ряд значительных изменений и перестает выполнять
многофункциональную роль в организме. Нарушается барьерная функция за
счет эпидермальной гиперплазии рогового слоя, что приводит к повышению
трансэпидермальной потери влаги, а значит, к сухости кожи. Также
нарушается функция потовых желез (псевдогидроз, накопление пота под
роговым слоем) и сальных желез – явления себостаза. Особенности
анатомо–морфологического и функционального состояния кожи у детей,
относительно низкое соотношение площади кожи к массе тела у пациентов
раннего возраста всегда требуют от врача тщательного выбора
лекарственных форм при назначении наружнойтерапии [2].
Лекарственные препараты при наружном применении
оказывают не только местное, но и общее воздействие на организм через
нервно–рецепторный аппарат кожи. Исчезновение или уменьшение под
влиянием наружнойтерапии проявлений АД благоприятно сказывается на общем и психоэмоциональном состоянии ребенка. Традиционно для наружнойтерапии
применяются такие лекарственные формы, как примочки, взбалтываемые
смеси, пасты, кремы, мази, компрессы с учетом соответствующих стадий АД и
переносимости больными. Вышеперечисленные лекарственные формы,
оказывая терапевтическое воздействие благодаря своим
физическим свойствам, могут содержать еще антисептические, вяжущие
средства (борная кислота, дерматол), кератопластические средства
(осажденная сера, нафталан, метилурацил), редуцирующие (деготь,
ихтиол), зудоуспокаивающие средства (ментол и т.д.). Наиболее выраженный
клинический эффект оказывают препараты, содержащие топические
глюкокортикостероиды (ГКС), благодаря значительной
противовоспалительной, противоаллергической, противозудной активности
[3].
Отношение к наружному использованию кортикостероидных препаратов у детей
всегда было неоднозначным. С одной стороны, применение
галогенизированных, особенно фторированных кортикостероидных препаратов,
нередко приводит к развитию нежелательных явлений, в частности, атрофии
кожи и подкожно–жировой клетчатки, развитию телеангиэктазий, застойной
гиперемии, стероидным акне, появлению стрий и гипертрихозу, а нередко
проявляется системным действием. Перечисленные осложнения как раз и
являются противопоказанием к широкому применению ряда кортикостероидных
мазей в детской практике, что приводит к возникновению «кортикофобии»
как со стороны врача, так и со стороны пациентов. С другой стороны, как
показывает практика, применяемые в детской дерматологии топические
стероиды высокоэффективны и нередко занимают лидирующие позиции в выборе
средств наружной терапии АД [1,3].
Суммируя многочисленные данные литературы, можно выделить ведущие
механизмы действия кортикостероидных препаратов при наружном применении
[4–7]:
• повышение связывания гистамина и серотонина в очагах воспаления,
активизация гистаминазы, что приводит к снижению зуда и процессов
экссудации;
• снижение чувствительности нервных окончаний к гистамину;
• ингибирующее влияние на процессы местной иммунной защиты,
• блокада фосфолипазы А2 и как следствие – снижение синтеза лейкотриенов (противовоспалительный эффект);
• торможение синтеза нуклеиновых кислот, прежде всего ДНК;
• задержка эпидермального митоза и лизосомальная стабилизация;
• снижение активности гиалуронидазы, что уменьшает проницаемость
сосудистой стенки, нормализует тонус капилляров и снимает воспалительный
отек;
• уменьшение количества растворимого и нерастворимого коллагена и
мукополисахаридных фракций с воздействием на керотиноциты и фибробласты;
• выраженный ангиоспазм.
Сегодня в арсенале врача–дерматолога имеется широкий спектр топических
ГКС, и выбор наиболее оптимального из них подчас является сложной
задачей. Однако определенный уровень знаний позволяет выбрать наиболее эффективные
ГКС с минимальным риском развития побочных эффектов, которые могут
использоваться при очагах различной локализации с учетом стадии и
тяжести патологического кожного процесса.
Молекулярно–фармакогенетические исследования, проведенные в последнее
десятилетие прошлого столетия, позволили получить новые данные о
молекулярно–генетических механизмах противовоспалительного и
противоаллергического эффектов топических ГКС. На основании этого были
сформулированы представления о двух моделях их действия [10]. Согласно
первой модели топические стероиды, проникая в цитоплазму клетки и
взаимодействуя с цитозольными a–рецепторами, перемещаются в ядро в виде
димера гормон–рецептор и проявляют свой геномный эффект
(трансактивация). Поскольку процессы ацетилирования гистонов и активации
транскрипции генов противовоспалительных белков происходят
неизбирательно, одновременно может запускаться синтез других белков,
оказывающих неблагоприятное местное и системное действие [11]. Это
объясняет тот факт, что большинство кортикостероидов с геномным
эффектом, используемых в терапии аллергодерматозов, наряду с позитивным
противовоспалительным действием, оказывают негативное влияние на обмен
липидов, углеводов, минералов, гормонов, а также пролиферацию и
продукцию коллагена фибробластами.
Одним из направлений дальнейшего совершенствования топических
глюкокортикостероидов является создание средств с внегеномным механизмом
действия, при котором блокирование синтеза провоспалительных белков
происходит на доядерном уровне, не затрагивая генетический материал.
Внегеномный эффект (трансрепрессия) реализуется при взаимодействии
комплексов гормон–рецептор с цитозольными факторами транскрипции,
которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов,
вирусов и запускают транскрипцию «воспалительных генов» [12]. Итогом
этого взаимодействия является торможение транскрипции генов
(трансрепрессия), последнее уменьшает продукцию в клетках
провоспалительных белков: провоспалительных цитокинов (IL 1–6, 9, 11–13,
фактора некроза опухоли TNF–a, гранулоцитарно–макрофагального
колониестимулирующего фактора GM–CSF), хемокинов и молекул адгезии [13].
Описанный выше внегеномный механизм действия глюкокортикостероидов позволяет повысить их клиническую эффективность,
обеспечить системную и местную безопасность, снизить вероятность
развития побочных эффектов и формирование стероидной резистентности.
Всем этим требованиям в полной мере соответствует современный нефторированный топический ГКС–препарат крем Момат (0,1% мометазонафуроат, Glenmark Pharmaceuticals LTD). Основой молекулы мометазонафуроата
служит метилпреднизолон, содержащий хлор в 9–й и 21–й позиции и боковую
цепь сложного эфира двойной фуранилкарбоновой кислоты (фуроата) в 17–й
позиции [8,9]. Именно эта боковая цепочка фуроата определяет его уникальные свойства, значительно отличающие его от прочих ГКС.
В ряду современных топических стероидов, обладающих доказанным внегеномным механизмом действия, выделяют мометазонафуроат.
До последнего времени было известно, что он активно снижает синтез
провоспалительных цитокинов, оказывая быстрое и выраженное
противовоспалительное действие. В дальнейшем было показано, что низкие
дозы мометазонафуроата не обладают
геномным действием, т.е. не оказывают влияния на ДНК клеток, что наряду с
низкой биодоступностью объясняет высокий профиль его местной и
системной безопасности.
Одним из преимуществ мометазона фуроата перед другими
стероидными гормонами, несомненно, является способность более активно
ингибировать цитокины (интерлейкин–1, интерлейкин–6, фактор некроза
опухоли и др.). Мометазона фуроат замедляет процесс образования и
освобождения воспалительных медиаторов в концентрациях, гораздо более
низких по сравнению с другими препаратами своей группы. Мометазона
фуроат отличает особенно высокая переносимость, по данным многочисленных
многоцентровых клинических исследований, не выявлено побочных эффектов
(клинически и гистологически не зафиксировано ни одного случая атрофии
кожи). В специальных испытаниях было установлено, что при нанесении мази
мометазона фуроата под окклюзионную повязку в течение 8 ч только 0,7%
препарата абсорбируется в системный кровоток, что указывает на
отсутствие влияния мометазона фуроата на гормональную систему
гипофиз–надпочечники. При использовании крема мометазона фуроата
показатель системной абсорбции составляет 0,4%. В целом всасывание
мометазона фуроата в системный кровоток достоверно ниже, чем системная
абсорбция большинства галогенизированных и негалогенизированных
топических стероидов. Эти данные позволяют рассматривать мометазона
фуроат как топический стероид, действующий исключительно в очаге
поражения. Анализ содержания 17–оксикортикостероидов (17–ОКС) в моче у
этих больных не выявил существенных нарушений выделения этих соединений
[14–16].
Мометазона фуроат разрешен к применению у детей с 2–летнего возраста,
имеет приоритет для детской дерматологии, так как используется 1 раз в
сутки и по фармакологическим свойствам приближается к идеальному
препарату выбора для местного лечения гормончувствительных дерматозов
[1, 3].
Мы провели сравнительную оценку клинической эффективности и переносимости 0,1%–го мометазона фуроата (Момат, Glenmark Pharmaceuticals LTD) и 0,1%–го гидрокортизона
17–бутирата в наружной терапии детей с АД средней степени тяжести в
возрасте от 2 до 6 лет. Для данного исследования были отобраны 60 детей с
эритематозно–сквамозной и эритематозно–сквамозной с лихенификацией
формами АД средней степени тяжести. Все дети имели подтвержденный
клинический диагноз и находились в состоянии обострения заболевания
средней степени тяжести со значением коэффициента SCORAD (kS) от 20 до
40. В соответствии с клиническими формами заболевания мометазона фуроат и
гирокортизона 17–бутират применялись в виде 0,1%–го крема. Мометазона
фуроат 0,1% мы использовали у 30 больных и наносили один раз в сутки на
очаги АД тонким слоем. Гидрокортизона 17–бутират
применяли у 30 больных и наносили два раза в день на очаги АД тонким
слоем. Общая продолжительность исследования составила 3 недели и
включала первичный клинический осмотр с контрольными осмотрами после
окончания 1, 2 и 3–й недели от начала лечения.
Кроме этого, в процессе лечения больные получали антигистаминные
препараты, седативные и десенсибилизирующие средства, витаминотерапию по
показаниям. В наружной терапии допускалось применение анилиновых
антисептиков и исключалось применение любых увлажняющих средств,
каких–либо топических кортикостероидов и их комбинаций кроме 0,1%–го
мометазона фуроата (Момат, Glenmark Pharmaceuticals LTD) или 0,1%–го гидрокортизона 17–бутирата.
В исследование не включались пациенты, не соответствующие указанному
возрасту и степени тяжести АД, а также пациенты, удовлетворяющие
критериям включения, но получающие системную и местную терапию основного
заболевания следующими препаратами:
• глюкокортикостероидами (преднизолон, дексаметазон и др.);
• цитостатиками (циклоспорин);
• любыми топическими глюкокортикостероидами и их комбинациями, а также
увлажняющими местными средствами менее чем за 7 дней до момента
включения в исследование.
Для объективной оценки степени тяжести течения заболевания и эффективности
проводимой терапии у наблюдаемых нами детей использовался коэффициент
SCORAD (kS). Этот коэффициент объединяет площадь поражения кожи, степень
выраженности объективных (эритема, образование папул/везикул, мокнутие,
экскориации, лихенификация, сухость кожи) и субъективных (зуд кожи
и/или нарушение сна) симптомов.
Для определения коэффициента SCORAD (kS) применяли специально
разработанную компьютерную программу «Калькулятор SCORAD» Бельгийской
компании «AIMS» (USB Pharmar – 1997; E–mail:medinfo@aims.be).
На каждого больного была заведена индивидуальная карта, в которой
оценивалась динамика кожного процесса в ходе исследования. Также в
индивидуальных картах отмечали сведения об анамнезе заболевания,
особенностях его течения (длительность заболевания, количество
обострений в год, длительность обострений, провоцирующие факторы и др.),
о предшествующем лечении АД за последний год, сопутствующих
заболеваниях, переносимости исследуемых препаратов, побочных эффектах.
В соответствии с целью исследования и критериями включения мы разделили
всех детей (60 человек) со средней степенью тяжести АД на 2 группы
лечения (табл. 1).
I группу больных составили 30 детей, получавших наружную терапию 0,1%–го
мометазона фуроатом (Момат, Glenmark Pharmaceuticals LTD), со средним
значением кS в целом по группе 26,8.
Во II группу вошли 30 пациентов, получавших наружную терапию 0,1%–го гидрокортизона 17–бутиратом. Среднее значение кS в целом по данной группе было равно 26,0.
Патологический кожный процесс у больных обеих групп в большинстве
случаев носил распространенный характер и локализовался на коже лица
(периорбитальная и периоральная области), передней поверхности шеи,
туловища, локтевых сгибах, сгибательной и разгибательной поверхностях
лучезапястных суставов, подколенных ямках. Отмечались умеренно
выраженные эритема и отек, папуло–везикулезные элементы, многочисленные
экскориации, серозно–геморагические корочки, трещины на фоне очагов
лихенификации, выраженной сухости кожи и значительного шелушения как в
очагах АД, так и на непораженной коже. Кроме этого, родителями пациентов
отмечался зуд кожи, в ряде случаев сопровождающийся нарушением сна.
У 30 детей I группы, получавших наружную терапию 0,1%–го мометазона
фуроатом (Момат, Glenmark Pharmaceuticals LTD), мы отмечали выраженную
положительную динамику, проявляющуюся в снижении среднего значения
коэффициента SCORAD и уменьшении объективных симптомов АД уже в первые
дни лечения. Динамика уменьшения основных симптомов АД наглядно
представлена на следующих диаграммах, где по вертикальной оси отмечалась
интенсивность симптомов, а по горизонтали – дни терапии (рис. 1–6).
Во II группе больных, применявших 0,1%–го гидрокортизона
17–бутират, в большинстве случаев положительная динамика была менее
выражена и регистрировалась нами в более поздние сроки наблюдения (табл.
2).
Эффективность проводимой терапии оценивали по следующим параметрам:
клиническая ремиссия, значительное улучшение, улучшение, без эффекта,
ухудшение и отражали в виде графика изменения значения SCORAD во времени
на 7, 14 и 21–й день от начала исследования. По горизонтали отмечали
время лечения в днях, а по вертикали значение SCORAD (рис. 7).
Обобщая результаты проведенного исследования, у 30 детей I группы
лечения, применявших 0,1%–й мометазона фуроат (Момат, Glenmark
Pharmaceuticals LTD), мы констатировали клиническую ремиссию (отсутствие
проявлений АД) у 13 детей (43,3 %), значительное улучшение (сохранение
незначительных проявлений АД, таких как легкая эритема или
лихенификация) у 13 пациентов (43,3%), улучшение (уменьшение объективных
и субъективных проявлений АД) у 4 больных (13,4%). Случаев отсутствия
эффекта или ухудшения в процессе применения 0,1%–го мометазона фуроата
мы не наблюдали (рис. 9–12).
У 30 детей II группы лечения, использовавших 0,1% гидрокортизона
17–бутират, нами отмечена клиническая ремиссия у 4 детей (13,4%),
значительное улучшение у 7 пациентов (23,3%), улучшение у 18 больных
(60,0%), отсутствие эффекта у 1 ребенка (3,3%). Случаев ухудшения в
процессе применения 0,1%–го гидрокортизона 17–бутирата мы не наблюдали
(табл. 3).
Переносимость 0,1% мометазона фуроата среди больных АД на протяжении
всего курса лечения в большинстве случаев оценена нами и родителями
пациентов, как очень хорошая (86,6%) и хорошая (13,4%), а 0,1%
гидрокортизона 17–бутирата – как очень хорошая (50,0%), хорошая (46,6%) и
удовлетворительная (3,4%). Случаев развития побочных эффектов,
осложнений, а также отсутствия клинического эффекта на фоне наружной
терапии 0,1%–м мометазона фуроатом нами не наблюдалось, в то время как
применение 0,1%–го гидрокортизона 17–бутирата у одного больного
оказалось неэффективным (рис. 8).
Таким образом, в ходе 3–недельного исследования нами констатирована
более высокая клиническая эффективность и лучшая переносимость 0,1%–го
мометазона фуроата (Момат, Glenmark Pharmaceuticals LTD) по сравнению с
0,1%–м гидрокортизона 17–бутиратом в лечении АД, что позволяет
рекомендовать его в качестве средства выбора в наружном лечении атопическогодерматита средней степени тяжести у детей в возрасте от 2 до 6 лет.
