Внутриутробные инфекции (ВУИ) являются одной из острейших проблем
современного здравоохранения, решение которых возможно только при
междисциплинарном подходе и совместной работе специалистов–медиков
различных профилей. Актуальность ВУИ обусловлена целым рядом факторов,
главными среди которых являются:
• существенное место ВУИ в структуре причин патологического течения
беременности и неблагоприятных ее исходов (выкидыши, мертворождение,
преждевременные роды);
• патологическое влияние ВУИ на эмбриофетогенез, приводящее к развитию у плода врожденных
пороков и/или инфекционно–воспалительных поражений центральной нервной
системы (ЦНС), сердца, печени, почек и др. органов и систем;
• высокий уровень летальности среди новорожденных и грудных детей с манифестными формами ВУИ;
• неблагоприятное воздействие ВУИ на состояние здоровья детей в
последующие периоды постнатального развития, в ряде случаев приводящее к
инвалидизации и снижению качества жизни в целом [1–4,7–9,11].
Истинная частота врожденных инфекций до настоящего
времени не установлена, но, по данным ряда авторов, распространенность
данной патологии в человеческой популяции может достигать более 10%. ВУИ
развиваются в результате внутриутробного инфицирования. Следует особо
подчеркнуть, что в подавляющем большинстве случаев источником инфекции
при ВУИ является мать, от которой возбудители проникают к эмбриону и/или
плоду в анте– или интранатальный периоды [1,4,9,11].
Спектр этиологических агентов ВУИ весьма широк. Наиболее часто ВУИ
вызываются вирусами (цитомегаловирус, вирусы простого герпеса, краснухи,
энтеровирусы и др.) и другими внутриклеточными возбудителями
(токсоплазма, хламидии, микоплазмы и др.). Кроме этого, убедительно
показано, что ВУИ могут иметь и бактериальную природу. Так, в тех
случаях, когда женщина в период беременности переносит такие
заболевания, как сифилис или гонококковую инфекцию, имеется весьма
высокий риск внутриутробного инфицирования, соответственно, Treponema
pallidum и Neisseria gonorrhoeae с развитием соответствующей врожденной инфекции [1,8,9].
Давно известна также и потенциальная опасность внутриутробного
инфицирования плода таким бактериальным возбудителем, как Listeria
monocytogenes. При этом следует особо подчеркнуть, что врожденныйлистериоз
достаточно хорошо и полно изучен. Определены его
клинико–эпидемиологические и патоморфологические особенности,
разработаны принципы диагностики, лечения и профилактики
[1,3,5,8,9,12,14]. Однако в настоящее время настороженность в отношении врожденноголистериоза
среди практикующих акушеров–гинекологов и неонатологов (особенно
обслуживающих городское население) значительно снизилась. Вероятно, это
обусловлено целым рядом факторов, основные из которых представлены
ниже. Во–первых, отсутствует достоверная информация о распространении листериоза
в России, несмотря на регламентируемую в РФ с 2002 г. обязательную
регистрацию случаев заболеваемости данной инфекцией. Во–вторых,
по–прежнему доминируют представления об исключительной связи листериозной
инфекции с проживанием в сельской местности и обязательным
установленным контактом заболевшего с домашними и/или дикими животными,
хотя убедительно показано, что заражение Listeria monocytogenes может
произойти и в городских условиях, если употребляются инфицированные
продукты (сыр, мясо, молоко и т.д.), не прошедшие адекватную термическую
обработку. Нельзя также не обратить внимание и на тот факт, что при
рутинном бактериологическом обследовании листерии не обнаруживаются,
т.к. для этого необходимы специальные среды. В то же время низкая
востребованность со стороны клиницистов в исследованиях на листериоз
привела к тому, что многие больничные бактериологические лаборатории
перестали оснащаться специальными средами для детекции Listeria
monocytogenes. Возникает порочный круг – истинной информации о частоте
листериозной инфекции нет, т.к. не проводятся в должном объеме
исследования для ее верификации, а исследования, в свою очередь, не
проводятся, т.к. практикующие врачи их не назначают из–за отсутствия
настороженности в отношении листериоза. В результате оказывается, что
этиологическое значение Listeria monocytogenes в генезе ТORCH–синдрома
обсуждается редко даже в тех случаях, когда имеются типичные проявления
врожденного листериоза (экзантема, лихорадка, менингит). Все
вышеизложенное и определило необходимость появления настоящей
публикации.
Врожденный листериоз – ВУИ, вызываемая Listeria monocytogenes.
Внутриутробное инфицирование листериями нередко приводит к выкидышам,
мертворождению, развитию пороков плода, а также серьезным
инфекционно–воспалительным поражениям различных органов и систем.
После рождения у таких детей в неонатальном периоде отмечают тяжело
протекающие менингит, пневмонию, сепсис, которые характеризуются высоким
уровнем летальности. В целом следует особо отметить, что врожденный
листериоз – тяжелое заболевание с серьезным прогнозом, определяющим
существенные перинатальные потери [1,5,8,9,11].
Возбудитель листериоза – Listeria monocytogenes – короткая
грамположительная, неспорообразующая палочка правильной формы,
являющаяся факультативным анаэробом. Листерии высокоустойчивы во внешней
среде, растут в широком интервале температур (от +1 до +45°С) и высокой
концентрации соли. Этим объясняется тот факт, что листерии могут расти
как в продуктах, находящихся в холодильнике, так и сохраняют
жизнеспособность в рассоле. При нагревании до 70°С листерии погибают
через 29–30 мин., а при достижении температуры 100°С – через 3–5 мин.
Рост листерий подавляется под действием ампициллина, гентамицина,
левомицетина и эритромицина, в то время как к цефалоспоринам,
сульфаниламидам и полимиксину В возбудитель проявляет различную степень
устойчивости [5,6,12,14].
Если раньше листериоз считали типичным зоонозом, то в настоящие время
его относят к сапронозам, а основным источником и резервуаром
возбудителя инфекции признаны объекты внешней среды и природные
субстраты, в которых листерии способны размножаться [6]. Основной путь
инфицирования человека листерией – пищевой. Люди заражаются при
употреблении контаминированых продуктов питания, которые не подвергались
адекватной обработке. Особо следует отметить важность термической
обработки для таких продуктов, как мясо, молоко, сыры. Повышенную
опасность представляют также продукты быстрого приготовления
(гамбургеры, сосиски «хот– дог» и др.). Кроме алиментарного, возможны и
другие пути заражения человека листерией. Среди них наиболее значимы
такие, как контактный (от инфицированных животных) и аэрогенный (при
работе с контаминированными шкурами, шерстью) [5,6,12,14].
Особое значение имеет возможность передачи листерий от инфицированной
беременной женщины плоду. При этом следует отметить, что листериоз у
беременных может протекать не только манифестно (как с типичной
клинической картиной, так и в виде недифференцированного гриппоподобного
синдрома), но и по типу бессимптомного бациллоносительства. Во всех
этих случаях имеется риск трансплацентарной передачи инфекции. При
проникновении листерий в плаценту и фетальные оболочки создаются условия
для внутриутробной контаминации. В дальнейшем в организме плода
происходит гематогенное и лимфогенное распространение Listeria
monocytogenes с поражением различных внутренних органов и ЦНС. В тканях,
где происходит накопление возбудителя, формируются специфические
гранулемы – листериомы [3,8]. Образование гранулем при этом
обусловлено особенностями иммунного ответа на Listeria monocytogenes
[13]. Установлено, что из–за того, что клеточный иммунитет не может
обеспечить адекватную элиминацию листерий, проникших в ткани, к участкам
скопления возбудителя устремляются Т–лимфоциты. Стимуляция
Т–лимфоцитов при этом сопровождается активной продукцией и выделением
цитокинов. Под действием цитокинов усиливается привлечение в зону
поражения других лимфоцитов (при этом отмечена миграция как СD4+, так и
СD8+ клеток) и макрофагов, что и определяет в последующем формирование
гранулем. Хроническая стимуляция макрофагов и гиперпродукция цитокинов в
области гранулем приводит к выраженным сосудистым и дистрофическим
изменениям в пораженных органах и тканях. При этом предполагают, что
максимальное развитие гранулем связано с цитокинами Т–хелпер–1 профиля
[13].
При врожденном листериозе гранулематозный процесс носит генерализованный
характер и рассматривается, как гранулематозный сепсис [3,8]. На
вскрытии умерших от врожденного листериоза все органы на поверхности или
в разрезе как бы «посыпаны пшеном» из–за обилия гранулем. При этом
беловато–сероватые, желтовато–сероватые гранулемы обнаруживаются под
плеврой, в легких, под капсулой печени, в почках, под мягкой мозговой
оболочкой, в веществе головного мозга, в селезенке, лимфатических
узлах, кишках, желудке, надпочечниках, тимусе. Микроскопически в коже
наблюдаются продуктивные васкулиты, в печени – множественные
субмиллиарные очаги некроза гепатоцитов с выраженной гиперплазией и
пролиферацией звездчатых эндотелиоцитов, на месте которых формируются
гранулемы [3,8].
Трансплацентарное заражение плода листериями возможно на всем протяжении
беременности. Отмечено, что при инфицировании в ранние сроки гестации
имеют место самопроизвольные аборты или формируются пороки развития. При
заражении во второй половине беременности, как правило, уже
внутриутробно развивается специфический инфекционно–воспалительный
процесс. Ребенок при этом рождается с клиническими проявлениями
врожденного листериоза или же манифестация заболевания происходит в
течение первых–вторых суток жизни. При этом обращают внимание на тяжелое
состояние новорожденного, появление лихорадки и экзантемы,
представленной папулезными элементами с геморрагическим компонентом.
Реже сыпь имеет розеолезный характер. Состояние ребенка в течение
нескольких часов прогрессивно ухудшается, появляются беспокойство,
одышка, цианоз, нарастает дыхательная недостаточность, развиваются
судороги. Заболевание приобретает септический характер и
характеризуется высоким (более 50%) уровнем летальности [1,9,11,12].
Кроме трансплацентарной, возможна также передача инфекции и в
интранатальный период. Заражение при этом происходит за счет контакта
ребенка с контаминированными Listeria monocytogenes слизистыми родовых
путей матери. Возможно также и заражение в результате аспирации
инфицированных околоплодных вод. Для интранатального инфицирования
типичным является развитие заболевания в более поздний период после
рождения. Так, в большинстве случаев клиническая картина манифестирует
на 10–12–е сутки жизни и протекает, как правило, в виде менингита. Реже
дебют заболевания проявляется симптомами пневмонии. В целом листериоз,
обусловленный интранатальным инфицированием, как и при трансплацентарной
передаче инфекции, характеризуется тяжелым течением и имеет высокую
летальность (20–25%). В то же время отмечено, что при интранатальном
инфицировании Listeria monocytogenes возможна и транзиторная
колонизация, не приводящая к развитию заболевания.
Следует отметить, что установить диагноз врожденного листериоза по
клинико–анамнестическим данным достаточно трудно. Решающее значение при
этом приобретают лабораторные методы исследования. При этом «золотым
стандартом» диагностики врожденного листериоза традиционно считают
бактериологическое исследование. Предварительное заключение при этом
возможно получить быстро – на основании бактериоскопии окрашенных по
Граму мазков осадка ликвора, амниотической жидкости,
трахео–бронхиального аспирата и др. биологических жидкостей. Однако
при этом необходимо проводить дифференциацию между листериями,
стрептококками и коринебактериями. Окончательное бактериологическое
заключение, подтверждающее листериоз, основано на выделении Listeria
monocytogenes из посевов. При этом следует подчеркнуть, что на обычных
средах листерии колонизируют слабо. Поэтому для выделения листерий
необходимо использовать специальных среды. Так, установлено, что
листерии хорошо растут на мясопептонных печеночных средах с добавлением
глюкозы, сыворотки, глицерина и крови. Однако, как показывает практика, в
последние годы из–за низкой востребованности исследований на листериоз
(особенно в городской местности) больничные бактериологические
лаборатории редко оснащены средами для верификации листериоза. Кроме
этого нельзя не отметить и достаточно продолжительный период (3–7 дней),
необходимый для полноценного бактериологического обследования. Это
существенно ограничивает возможности клиницистов в быстром установлении
диагноза и своевременном назначении этиотропной терапии. Указанные
недостатки могут быть устранены, если для диагностики врожденного
листериоза используются молекулярно–биологические методы, в частности –
полимеразная цепная реакция (ПЦР) [10]. Нельзя не отметить и
возможность использования серологических методов идентификации
листериозной инфекции. Однако в последние годы такие традиционные
серологические тесты, как РПГА, РСК, РА, все реже используют для
верификации врожденного листериоза, в то время как ИФА с определением в
«парных сыворотках» специфических антител в IgM и IgG классах считают
перспективным методом диагностики [12].
Лечение детей с врожденным листериозом представляет большие трудности и
должно начинаться как можно раньше. Поэтому ухудшение состояния ребенка в
1–2 сутки жизни, сопровождающееся появлением лихорадки, экзантемы в
виде папулезных или розеолезных высыпаний, беспокойства, одышки,
цианоза, гепатомегалии, судорог требует экстренного проведения
дифференциального диагноза и уточнения генеза заболевания. При этом
среди вероятных причин ухудшения состояния ребенка необходимо учитывать и
возможность развития врожденного листериоза. Для экстренной верификации
генеза заболевания целесообразно использовать ПЦР, которая отличается
высоким уровнем диагностической специфичности и чувствительности и
позволяет быстро (в течение нескольких часов) получить окончательные
результаты этиологической расшифровки [10]. В то же время считается
оправданным, не дожидаясь результатов лабораторного исследования,
эмпирически назначить стартовые антибиотики, если
клинико–эпидемиологические данные свидетельствуют о возможном
листериозе. При этом антибактериальной терапией выбора при врожденном
листериозе является комбинация ампициллина и гентамицина (табл. 1).
Следует отметить, что режим дозирования ампициллина зависит не только от
возраста ребенка, но и от особенностей клинической формы заболевания.
Так, при врожденном листериозе, протекающем с поражением мозговых
оболочек, ампициллин назначают: в ранний неонатальный период – по
100–200 мг/кг/сут. в 2 введения с интервалом 12 часов, а детям в
возрасте старше 7 дней – из расчета 300–400 мг/кг/сут. в 3–4 приема. В
тех же случаях, когда врожденный листериоз протекает без менингита,
ампициллин назначают: в ранний неонатальный период – по 100 мг/кг/сут. в
2 введения, а детям старше 7 суток – в дозе 100–200 мг/кг/сут., которую
вводят в 3–4 приема (табл. 1). Продолжительность применения ампициллина
при врожденном листериозе, протекающем с менингитом, составляет 14–21
день. Если же заболевание протекает без поражения мозговых оболочек, то
ампициллин назначают на 14 дней [1,11,12].
Гентамицин при врожденном листериозе назначается вместе с ампициллином
для потенцирования антибактериального эффекта, направленного на
элиминацию Listeria monocytogenes. При этом разовая доза гентамицина не
зависит от формы заболевания и возраста ребенка и составляет 2,5 мг/кг, в
то время как кратность введения препарата имеет четкую возрастную
зависимость. Так, если детям первых 7 дней жизни гентамицин вводят по
2,5 мг/кг с интервалом в 12 часов, то детям старше 7 дней – по 2,5 мг/кг
с интервалом в 8 часов (табл. 1). Особо следует отметить, что
продолжительность курса терапии гентамицином не должна превышать 7 дней
[1,11,12].
Учитывая, что врожденный листериоз, даже при своевременной диагностике и
раннем начале терапии характеризуется высоким уровнем летальности,
основные усилия должны быть направлены на профилактику данного
заболевания. При этом основа профилактики врожденного листериоза
заключается в предупреждении женщин от заражения Listeria monocytogenes в
период беременности. Учитывая, что алиментарный путь является основным
для попадания листерий в организм человека, необходимо использовать в
пищу только те продукты, которые были подвергнуты адекватной обработке,
строго соответствующей санитарно–гигиеническим требованиям. При этом
особо следует обратить внимание на недопустимость применения мясных и
молочных продуктов, не прошедших адекватную термическую обработку. Для
женщин, проживающих в сельской местности, имеющих животных в домашнем
хозяйстве, занятых в животноводстве и производстве по переработке шкур,
шерсти и др., очень важно соблюдение элементарных
санитарно–гигиенических требований. Предупреждение инфекционных
заболеваний в целом и листериоза, в частности, во многом зависит от
санитарной культуры социума. Однако очевидно, что на современном этапе
санпросветработа, проводимая традиционными методами, не позволяет
активно пропагандировать гигиенические знания среди населения и поэтому
должна быть пересмотрена. Перспективными направлениями в этом
отношении следует считать санитарно–гигиенические вставки (на правах
социальной рекламы) в программы центральных и местных теле– и
радиоканалов, популярные публикации в журналах для подростков, молодых
родителей, в Интернете и т.д.
В тех случаях, когда в период беременности у женщины, имеющей
анамнестические факторы риска инфицирования Listeria monocytogenes,
развивается заболевание, клиническая картина которого напоминает
листериозную инфекцию или имеет место гриппоподобный синдром, необходимо
проводить целенаправленное обследование на листериоз. В случае
подтверждения диагноза показано незамедлительное назначение беременной
этиотропной терапии (при этом чаще используют ампициллин), что позволяет
значительно снизить риск внутриутробного инфицирования и развития
врожденного листериоза.
