Главная » 2013»Октябрь»28 » Перспектива вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции: современный взгляд на проблему
20:18
Перспектива вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции: современный взгляд на проблему
Пневмококковаяинфекция признается ВОЗ ведущей причиной заболеваемости и смертности во всех регионах мира [1]. Бремя пневмококковойинфекции
особенно велико среди детей первых лет жизни, пожилых людей и лиц с
хроническими болезнями. По данным ВОЗ на 2005 г. ежегодно от пневмококковойинфекции
умирают 1,6 млн. человек, из них от 700тыс. до 1 млн. детей в возрасте
до 5 лет, живущих, главным образом, в развивающихся странах [1]. В
Европе и США Str. pneumoniae является наиболее частой причиной пневмонии
у взрослых. В данных регионах ежегодная частота встречаемости
инвазивных пневмококковыхинфекций (ИПИ) варьирует от 10 до 100 случаев на 100тыс. населения.
Термин пневмококковаяинфекция объединяет группу заболеваний, вызываемых Streptococcus pneumoniae, и включает следующие клинические формы:
• менингит;
• септицемия или бактериемия;
• пневмония, острый бронхит и инфекции дыхательных путей;
• инфекции среднего уха (средний отит);
• синусит.
Инвазивные формы инфекции включают не только пневмонию, но и менингит и
бактеремию. Пневмококки – наиболее частые возбудители отита и синусита
(рис. 1) [2].
Оценивая уровень заболеваемости пневмококковой
инфекцией, следует отметить, что в большинстве стран Str. pneumoniae как
возбудитель не всегда диагностируется. В результате данные по
распространенности пневмококковой инфекцией занижаются. Определение
пневмококковой этиологии заболевания легко проводится при менингите,
однако далеко не всегда в случаях пневмококковой бактериемии или
пневмонии, а тем более при остром отите. Детей часто наблюдают и лечат
амбулаторно, не документируя фебрильные эпизоды. Посев крови в
амбулаторных условиях также делается нечасто. Даже в стационарных
условиях посев на гемокультуру проводят менее чем у 50% детей с
фебрилитетом. Кроме недостаточных возможностей лабораторной диагностики,
существует легкий доступ к антибиотикам, что может приводить к
недооценке частоты встречаемости инвазивных заболеваний, вызываемых
пневмококками.
Возбудитель. Streptococcus pneumoniae – это инкапсулированный
грамположительный диплококк, окруженный полисахаридной капсулой. Именно
полисахаридная капсула признана главным фактором вирулентности
микроорганизма, основанной на возможности ослаблять фагоцитоз
бактериальной клетки нейтрофилами и макрофагами [3]. Например, некоторые
серотипы пневмококков, утратившие способность к образованию капсулы,
становятся авирулентными. Исходя из химического строения и антигенных
свойств полисахаридной капсулы бактерий выделяют их серотипы. Существует
46 серогрупп пневмококков, среди них определяется 91 серотип [4,5].
Спектр превалирующих типов капсулы варьирует в зависимости от возраста,
временного и географического региона, хотя наиболее общие серотипы
идентифицированы во всем мире. Доказано, что лишь около 20 серотипов
Str. pneumoniae ассоциированы с более чем 80% инвазивных пневмококковых
заболеваний.
Группы риска. Новорожденные дети получают от матери антитела ко многим
типам пневмококка. Однако по мере снижения уровней антител
пневмококковая заболеваемость повышается, взрывоподобно – со 2–го
полугодия жизни. В дальнейшем до 3–летнего возраста уровень антител к
Str. pneumoniae остается низким, достигая уровня взрослых только в
школьном возрасте. Это делает группу детей раннего возраста особо
восприимчивой к пневмококковой инфекции [6,7]. Другая группа риска –
пожилые люди, у которых происходит угасание противопневмококкового
иммунитета, а также больные хроническими заболеваниями,
сопровождающимися иммунодефицитным состоянием (рис. 2).
Носительство. Пневмококк считается обычным обитателем слизистой оболочки
верхних дыхательных путей человека, его колонизация сдерживается
механизмами местной иммунной защиты. Именно носители пневмококка
являются резервуаром инфекции и способствуют распространению
пневмококковых заболеваний в окружающем коллективе и обществе в целом.
Частота носительства пневмококка нарастает в течение 1–го года жизни.
Особенно высока частота носительства в детских дошкольных учреждениях,
которая может достигать 50%. В начальной школе частота носительства
снижается до 35%, а в старших классах – до 25%. Взрослые, проживающие
совместно с детьми, имеют более высокий уровень носительства, чем
проживающие без детей (табл. 1) [8].
Носительство одного типа пневмококка может продлиться от 1 до нескольких
месяцев, затем микроорганизм элиминируется, что, однако, не
препятствует колонизации другим типом пневмококка. Причем при
колонизации новым штаммом Str. pneumoniae у 15% детей в течение 1 месяца
развивается заболевание, чаще всего острый средний отит.
Патогенез. Первым этапом в патогенезе пневмококковой инфекции является
адгезия и колонизация возбудителя на слизистой оболочке верхних
дыхательных путей. Далее при благоприятных условиях (вирусная инфекция,
особенно грипп, переохлаждение, стресс и т.д.) происходит
распространение Str. pneumoniae с развитием местной формы (отит,
синусит, бронхит, пневмония) или при проникновении микроорганизма в
кровеносное русло генерализованной формы инфекции (пневмония с
бактериемей, менингит, сепсис). Прогноз при инвазивной форме зависит от
многих факторов – индивидуального иммунитета, своевременности
антибиотикотерапии и др. Значительную роль в развитии инфекции играют
социальные факторы (скученность коллектива, детский коллектив, низкий
достаток семьи и т.д.).
Во время ОРВИ и бронхитов в мокроте повышается количество пневмококков, а
также гемофильной палочки. Риск развития пневмококкового заболевания
особенно повышают гриппозные вирусы, нейраминидаза которых, разрушая
сиаловые кислоты, облегчает адгезию пневмококков к клеткам эпителия
бронхов. Именно пневмококк признается основным возбудителем, вызывающим
до 50% вторичных бактериальных пневмоний во время пандемии гриппа, а
пневмококковая пневмония является важной причиной заболеваемости и
смертности во время повсеместной заболеваемости гриппом.
Клинические формы пневмококковой инфекции. Пневмококковая инфекция
вызывает целый ряд заболеваний от тяжелых, угрожающих жизни менингитов,
сепсиса и пневмонии до обычных, таких как инфекции верхних дыхательных
путей, отиты и синуситы.
Пневмококк играет первостепенную роль в качестве возбудителя пневмонии
[7,9]. Согласно международным и российским данным на внебольничную
пневмококковую пневмонию приходится до 76% от этиологически
расшифрованных случаев среди взрослых пациентов и до 94% – у детей
[10,11–13]. Пневмония, вызванная Str. pneumoniae, чаще других приводит к
летальным исходам, чем все остальные возбудители пневмонии [14]. При
пневмококковой пневмонии чаще, чем при остальных формах пневмонии,
развивается эмпиема легких, что еще более затрудняет лечение детей и
может потребовать хирургического вмешательства. У детей с пневмококковой
пневмонией очень высок риск развития бактериемии.
Угрожающей жизни формой пневмококковой инфекции является пневмококковая
бактериемия, когда бактерии попадают в системный кровоток и начинают
стремительно размножаться, что может перейти в септицемию с развитием
тяжелого шокового повреждения органов. Уровень смертности при данной
форме заболевания составляет 20% [4].
В нашей стране пневмококк занимает по частоте третье место среди
возбудителей менингитов после менингококка и гемофильной палочки типа b.
Доля пневмококковых менингитов в разных городах РФ составляет от 5 до
20% [15]. Однако частота летальных исходов пневмококкового менингита и
осложнений этого заболевания, приводящих к инвалидизации, значительно
превышает аналогичные показатели по менингитам другой этиологии [6].
Так, уровень летальности при пневмококковом менингите у детей превышает
15%, что примерно в 7 раз выше, чем при менингококковом менингите В и С и
в 4 раза выше, чем при менингите, вызванном гемофильной палочкой типа b
[14]. Кроме того, у детей, перенесших пневмококковый менингит, риск
развития отдаленных и тяжелых неврологических осложнений в 2 раза выше,
чем у детей после Hib–менингита и менингококкового менингита [4]. По
данным Вильниц А.А., в Санкт–Петербурге в 2000–2004 гг. летальность от
пневмококкового менингита составила 7,8%, а полное выздоровление
наступило только в 61% случаев [17]. По данным британских авторов, при
менингите, обусловленном пневмококковой инфекцией, умирает каждый шестой
ребенок, половина выживших детей остаются инвалидами. Каждый шестой
ребенок, выживший после пневмококкового менингита, впоследствии страдает
задержкой психического развития, у каждого седьмого развивается
эпилепсия или судорожные состояния, у 1 из 4 – тугоухость [16].
Вероятность низкого показателя интеллектуального развития IQ (ниже 85)
встречается в 4 раза чаще у пациентов после пневмококкового менингита,
чем у их здоровых сверстников [16].
Пневмококковая инфекция является одной из наиболее частых причин
воспалительного процесса в среднем ухе, в частности, среднего отита у
детей раннего возраста. По данным исследований, выполненных с
применением посевов содержимого, полученного при пункции барабанной
перепонки у детей с острым средним отитом, пневмококк высевается в
27–52% случаев, гемофильная палочка типа b – в 16–52% [18,19]. При
отите, осложненном перфорацией, Str. pneumoniae высевается в 29%
случаев, а у детей до 4 лет он практически доминирует. Большинство
других осложнений отита (мастоидит, отогенный менингит) также вызывается
пневмококками [18,19]. Кроме того, именно пневмококковая инфекция
отвечает за более тяжелые и рецидивирующие случаи среднего отита,
которыми страдают некоторые дети [20].
При остром синусите частота высевания пневмококка может достигать 60%
случаев [19]. По наблюдениям В.К. Таточенко возбудителем синусита был
признан пневмококк у 31% больных, уступая по частоте лишь гемофильной
палочке (56%) [18]. Острый гнойный синусит, протекающий с отеком
клетчатки орбиты, в большинстве своем вызывается пневмококками. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции. Несмотря
на имеющиеся в арсенале для борьбы с пневмококковой инфекцией
эффективные антибактериальные препараты, согласно позиции ВОЗ «...
вакцинация – единственный способ существенно повлиять на заболеваемость
пневмококковой инфекцией. Повышение уровня антибиотикорезистентности
особенно подчеркивает важность иммунопрофилактики» [1]. При этом
обращается внимание, что максимальный защитный эффект достигается при
вакцинации всех детей до 2 лет, а не только групп риска.
В настоящее время для предупреждения заболеваний, вызванных
пневмококком, в мире существуют вакцины двух типов – 23–валентная
пневмококковая полисахаридная вакцина и 7–валентная пневмококковая
конъюгированная вакцина (PCV–7). Полисахаридная вакцина применяется уже
в течение 20 лет и главным образом предназначена для детей старшего
возраста и взрослых, имеющих высокий риск заболевания пневмококковой
инфекцией. Однако основным недостатком полисахаридной вакцины является
ее низкая эффективность среди младенцев до 2–х лет, так как
Т–независимые полисахаридные антигены трудно распознаваемы незрелой
иммунной системой новорожденных и грудных детей.
Значительным «прорывом» в вопросах разработки и усовершенствования
вакцин стало изобретение процесса конъюгации в середине 80–х гг.
прошлого столетия, благодаря которому полисахаридный антиген связывается
с носителем [1,5]. Конъюгированный антиген хорошо распознается иммунной
системой младенца и стимулирует высокий антигенный ответ. Кроме того,
развивающийся в результате вакцинации механизм Т–зависимого иммунного
ответа способствует выработке долговременной иммунологической памяти.
Первой конъюгированной вакциной стала вакцина против гемофильной
инфекции, созданная в 1988 году. Включение этой вакцины в Национальный
календарь прививок детей первых лет жизни в развитых странах привело к
практически полной элиминации в них инвазивных форм заболеваний,
вызванных гемофильной палочкой типа b [21]. Разработка конъюгированной
вакцины против пневмококковой инфекции продолжалась практически два
десятилетия, и в 2000 году в США была лицензирована первая
7–валентная пневмококковая конъюгированная вакцина Превенар (Вайет,
США). И в том же году Превенар был включен в Национальную программу
иммунизации детей США. По результатам проведенных пилотных исследований
эффективности Превенара, проведенных в США и Финляндии, ее влияние на
частоту различных форм пневмококковой инфекции оказалось огромным,
проявилось немедленно и носит устойчивый характер (рис. 3) [22,23].
Вакцина показала отличный профиль безопасности, что доказывается
обширным опытом ее применения: только в США введено почти 50 миллионов
доз более чем 10 миллионам детей.
В настоящее время 7–валентная пневмококковая конъюгированная вакцина
Превенар разрешена к применению более чем в 90 странах мира, в 28 из них
включена в Национальные календари обязательных профилактических
прививок, включая США, Канаду, Австралию, Германию, Францию, Италию,
Норвегию, Великобританию и другие развитые страны. В некоторых странах
существуют региональные отличия в рекомендациях по применению вакцины
(вакцинация только групп риска, различные схемы иммунизации). В России
вакцина Превенар зарегистрирована в январе 2009 г.
В состав вакцины Превенар входит по 2 мкг капсулярных полисахаридов
серотипов 4, 9V, 14, 19F и 23F; по 2 мкг олигосахаридов серотипов 18C; и
4 мкг полисахаридов серотипа 6B, конъюгированных с дифтерийным CRM197
белком (нетоксичный вариант дифтерийного токсина). С целью усиления
иммунного ответа используется адъювант– алюминия фосфат. Тиомерсал в
качестве консерванта не применяется. Серотип 6В является
близкородственным по отношении к серотипу 6А, который не включен в
вакцину Превенар, и таким образом, увеличивает антигенное разнообразие
вакцины. 7–валентная конъюгированная пневмококковая вакцина включает
70–88% наиболее распространенных в странах Европы штаммов Str.
pneumoniae, в том числе антибиотикорезистентные серотипы, 80% штаммов,
устойчивых к пенициллину, и 99% штаммов, резистентных к эритромицину.
Сопоставление серотипового спектра в России с антигенами, входящими в
эту вакцину, показывает значительное соответствие [25,15].
Вакцина может быть назначена одновременно с другими вакцинами
Национального календаря иммунизации при условии, что используются
различные шприцы и места инъекций. Превенар может легко быть внедрена в
общепринятые иммунизационные схемы. Для оптимизации эффекта вакцинация
должна быть начата до 6–месячного возраста и может вводиться с возраста 6
нед. При первичном введении вакцины в рутинные программы иммунизации
детей Превенар может быть назначен однократно ранее не вакцинированным
младенцам в возрасте от 12 до 24 месяцев и детям в возрасте от 2 до 5
лет при наличии у них высокого риска инфицирования. Для достижения
наилучшего эффекта необходимо выполнять схему 3+1, включающую 3 дозы на
первом году жизни с дополнительным введением ревакцинирующей дозы, в
возрасте старше 12 месяцев. Клиническую эффективность продемонстрировали
две схемы вакцинации Превенаром (табл. 2).
Для определения профиля безопасности Превенара перед его регистрацией
органами управления здравоохранения в США, Европейском Союзе и других
странах было исследовано около 40тыс. детей. Наиболее частыми
наблюдавшимися побочными эффектами были местные реакции (припухлость и
болезненность в месте инъекции), частота которых была сопоставима с
другими используемыми в детской практике вакцинами.
Эффективность PCV–7 была доказана широкомасштабными клиническими
исследованиями, проведенными в различных странах, и, что особенно важно,
уже подтверждена мировой клинической практикой (рис. 4). В частности,
крупнейшее из этих исследований, выполненное организацией по обеспечению
медицинской помощи Northern California Kaiser Permanente (NCKP) и
включавшее более 37тыс. детей, показало, что Превенар на 94,5%
эффективен в профилактике инвазивных пневмококковых заболеваний,
вызываемых содержащимися в вакцине серотипами [22].
Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) – федеральное
агентство, отвечающее за разработку и выполнение программ профилактики и
контроля заболеваний в США, уже в 2003 году сообщил о результатах
первого общенационального исследования, целью которого была оценка
последствий применения пневмококковой конъюгированной вакцины в плане
снижения заболеваемости инвазивными формами пневмококковой инфекции
[30]. Результаты исследования CDC показали четкую тенденцию к снижению
частоты инвазивной пневмококковой инфекции среди детей менее двух лет
после начала плановой вакцинации в 2000 г. У этих детей заболеваемость в
2001 г. снизилась по сравнению с 1998 г. на 69%. Снижение
заболеваемости инвазивными формами пневмококковой инфекции,
обусловленной вакцинными серотипами возбудителя, было еще более
существенным и достигало 78%.
В частности, в результате крупнейшего статистического исследования,
проведенного в США [14], было выявлено снижение на 65% частоты
госпитализации среди детей до 2–х лет по поводу пневмококковой пневмонии
через 5 лет после введения программы иммунизации PCV детей раннего
возраста в 2000 г. (рис. 5). Одновременно отмечалось и снижение на 39%
госпитализации младенцев по поводу пневмоний любой этиологии в сравнении
с периодом до начала вакцинации.
Профилактическая эффективность PCV–7 в отношении острого среднего отита
была продемонстрирована в виде существенного снижения случаев
обращаемости в поликлинику по поводу этого заболевания и уменьшения
числа назначений антибактериальной терапии (рис. 6).
Кроме непосредственного воздействия Превенара на заболеваемость
различными формами пневмококковой инфекции среди привитых детей,
включение ее в Национальные программы иммунизации привело к неожидаемо
значимому снижению пневмококковых заболеваний в невакцинированной
популяции. Этот непрямой (популяционный) эффект вакцинации обусловлен
достоверным снижением уровня назофарингеального носительства
пневмококка среди населения, в результате чего прерывается цепь передачи
и дальнейшего распространения возбудителя в популяции. Иными словами,
прививая младенца, мы защищаем от пневмококковой инфекции всех членов
его семьи. Было продемонстрировано, что внедрение PCV–7 оказало
позитивное воздействие на заболеваемость среди взрослых. В период
1998–2001 гг. частота инвазивной пневмококковой инфекции среди взрослых в
возрасте от 20 до 39 лет снизилась на 32%, в возрастной категории от 40
до 64 лет на 8% и на 18% среди пожилых людей старше 65 лет [30].
Обновленные данные указывают на то, что к 2003 г. частота инвазивной
пневмококковой инфекции среди взрослых в возрасте от 20 до 39 лет
снизилась на 41%, на 20% – среди лиц от 40 до 64 лет и на 31% – среди
пожилых людей 65 лет и старше [33].
Доказательства группового эффекта среди невакцинированных детей.
Результаты исследования, проведенного в Северной Калифорнии (NCKP) сразу
после лицензирования вакцины, показали, что уровень снижения общей
пневмококковой заболеваемости был более значителен, чем процент
провакцинированных детей [22]. В начале 2001 г. только 34% детей моложе 5
лет получили одну или более доз Превенара и только 14% были полностью
вакцинированы. Несмотря на такой низкий охват, уровень заболеваемости,
причиняемый вакцинными серотипами, снизился к 2003–2004 гг. с 42–60
случаев на 10 тыс. населения в этой возрастной группе до 18 случаев
[33].
Кроме этого, вакцинация Превенаром позволяет решить проблему
устойчивости пневмококка к антибиотикам, которая лежит в основе
развития тяжелых форм пневмококковых заболеваний, трудно поддающихся
лечению и приводящих к серьезным осложнениям и исходам. Серьезной проблемой
в борьбе с пневмококковой инфекцией во всем мире за последние 10–15 лет
признается постоянно растущий уровень резистентности возбудителя к
антибактериальным препаратам. В настоящее время в ряде стран частота
устойчивости пневмококков к пенициллину уже достигла 40–60%. И хотя в
Российской Федерации в настоящее время проблема
антибиотикорезистентности Str. pneumoniae стоит не так остро, как во
многих развитых странах, динамика роста устойчивости возбудителя уже
заметна. По последним опубликованным данным многоцентрового
микробиологического исследования ПеГАС–II (исследование антимикробной
резистентности ПнЕвмококков, Гемофил, группы А Стрептококков, моракселл
2004–2005 гг.), в некоторых регионах России уровень резистентности к
пенициллинам достигает 17,9%, а устойчивости к макролидам – 12%, что
диктует необходимость проведения постоянного мониторинга
чувствительности с целью дальнейшей оптимизации и рационализации
антибиотикотерапии [16]. Резистентностью к антибактериальной терапии в
основном обладают определенные серотипы пневмококков: 6В, 9V, 14, 19F,
23F, 6A и 19A, причем практически все из них, кроме 6В, входят в состав
Превенара или считаются близкородственными с ними. Результаты
исследования, проведенного в США, показали, что введение плановой
иммунизации привело к снижению количества пневмококковых заболеваний,
вызванных серотипами, резистентными к антибиотикам на 35% среди детей до
2 лет [34]. Причем снижение заболеваемости, вызванной пневмококками,
устойчивыми к антибиотикам, является достоверным как в группе
прививаемых детей до 2 лет, так и среди других возрастных групп (рис. 7)
[35].
Таким образом, многочисленными клиническими исследованиями, проведенными
в разных странах, было доказано значительное влияние PCV–7 на
заболеваемость, вызванную пневмококковой инфекцией. При этом имеются
доказательства наличия эффекта популяционной защиты в отношении
пневмококковой инфекции у невакцинированных взрослых, а также снижения
уровня носительства пневмококка и антибиотикорезистентности в регионах
применения вакцины. Принимая это во внимание, а также высокую
распространенность и серьезную значимость пневмококковой инфекции,
особенно среди детей раннего возраста, ВОЗ поддерживает приоритетность
ее включения во все Национальные программы иммунизации [1].
