Главная » 2013»Октябрь»28 » Эмпирическая антибиотикотерапия острых сальпингоофоритов в амбулаторной практике
17:55
Эмпирическая антибиотикотерапия острых сальпингоофоритов в амбулаторной практике
По данным правительства РФ и Министерства здравоохранения и социального
развития за 2008 год, основной причиной ухудшения репродуктивного
здоровья населения является высокая инфекционная заболеваемость в
стране, особенно половыми инфекциями. Cерьезной проблемой гинекологии
является высокая частота воспалительных заболеваний половых органов
малого таза (ВЗПОМТ) у женщин репродуктивного возраста, приводящих к
бесплодию в 15–18% наблюдений, даже после однократного заболевания.
Поражение верхних отделов полового тракта при ВЗПОМТ характеризуется
чаще всего инфицированием клеток эндосальпингса, которые выстилают
маточные трубы. Инфекция может ограничиваться трубами (сальпингит) или
затрагивать также и яичники (сальпингоофорит). Следствием инфекционного
поражения является разрушение нормальной структуры внутренних
репродуктивных органов на макро– и микроуровне. Даже незначительный
процесс может приводить к функциональным нарушениям. Значительное
воспаление, затрагивающее интраперитонеальные структуры, ведет к
образованию тубоовариального абсцесса, что приводит к полному разрушению
нормальной структуры и функции тазовых репродуктивных органов.
При этом за последние 10–15 лет заболеваемость аднекситами возросла
вдвое и составляет 10–13 наблюдений на 1000 женщин в год [Гомберг М.А. и
соавт., 1996; Краснопольский В.И. и соавт., 2004]. Среди всех больных сальпингоофоритом 70 % женщин моложе 25 лет, 75% – нерожавшие [Савельева Г.М., 2005].
Воспалительные заболевания половых органов малого таза женщины
объединяют весь спектр воспалительных процессов в верхних отделах
репродуктивного тракта . Они могут встречаться как отдельные
нозологические формы, так и в любой комбинации:
• Сальпингит
• Оофорит
• Эндометрит
• Параметрит
• Тазовый перитонит, пельвиоперитонит.
Однако наиболее частой формой является сальпингоофорит,
который возни¬кает обычно восходящим путем при распространении инфекции
из влагалища, полости матки, чаще всего в связи с осложненными родами и
абортами, острым инфицированием при половом акте, а
также нисходящим – из смежных органов (червеобраз¬ный отросток, прямая и
сигмовидная кишка) или гематогенным путем. Воспалительный процесс
начинается в слизистой оболочке, распро¬страняясь и на другие слои
маточной трубы. Экссудат, образовавшийся в результате воспалительного
процесса, скапливаясь в полости трубы, изливается в брюшную полость,
нередко вызывая спаечный процесс вокруг трубы, закрывая просвет ее
ампулы, а затем и отверстия маточного отдела трубы. Непроходимость трубы
ведет к образованию мешотчато–воспалительного образования. Скопление в
полости трубы серозной жидкости (гидросальпинкс) может быть как
односторонним, так и двусторонним. При тяжелом течении сальпингита,
высокой вирулентности микроорганиз¬мов появляется гнойное содержимое в
трубе и возникает пиосальпинкс. При пиосальпинксе в малом тазу
образуются спайки с кишечником, сальником, мочевым пузырем. У 2/3
больных воспали-тельный процесс с маточной трубы переходит на яичник
(сальпингоофорит). Для острогосальпингоофорита
характерны боли внизу живота и в пояснице, повышение температуры,
дизурические и диспепсические явления, изменения крови, присущие
воспалительному процессу, выраженные в той или иной степени процессы
экссудации и инфильтрации в области придатков матки и окружающих тканей.
Симптомы острогосальпингоофорита
могут быть выражены в различной степени, что обусловлено вирулентностью
возбудителя и реактивностью организма. Выраженность болевых ощущений
связана с обширностью распро¬странения воспалительного процесса по
брюшине. Чем больше вовлека¬ется в воспалительный процесс брюшина, тем
более выражена болевая реакция. Степень увеличения придатков матки
зависит от выраженнос¬ти гиперемии, экссудации, инфильтрации тканей
лейкоцитами, а также от вовлечения в патологический процесс окружающих
тканей. В современных условиях острыйсальпингоофорит
все чаще имеет стертую клиническую картину, в то время как в придатках
наблюдаются выраженные изменения, вплоть до нагноения. В других случаях
воспалительный процесс протекает тяжело с резко выраженными клиническими
проявле¬ниями, особенно при пиосальпинксе. Наблюдаются высокая
температу¬ра, озноб, резкая боль внизу живота, симптомы раздражения
брюши¬ны, выраженные изменения со стороны крови (увеличение количества
лейкоцитов, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ). Для
хронической стадии процесса характерны уплотнение, ограниче¬ние
подвижности, не резко выраженная болезненность придатков при их смещении
вследствие спаечного процесса. Хроническое воспаление придатков
матки, особенно рецидивирующее, как правило, сопровождается нарушением
функций нервной, эндокринной, сердечно–сосудистой, пищеварительной,
мочевыделительной и иммунологической систем. Хронический сальпингоофорит
протекает длительно, нередко с обострениями. При этом у пациенток с
хронизацией процесса формируется овариальная недостаточноать с наличием
циркулирующих и фиксированных антиовариальных антител, поражающих
репродуктивную функцию дополнительно [Sontag W.S., Sikorski K., Kapes E.
(2003)]. Анализ условно–патогенного микробного пейзажа таких пациенток
констатирует превалирование Corinbacterium различных типов. На долю острого
сальпингоофорита как послеабортного осложнения приходится 20–22%
случаев. Обострение хронического процесса возникает, как правило, не
менее чем в 4,5% наблюдений.
В период обострения длительных ВЗПОМТ антиовариальные антитела
регистрируются у 42,7% обследуемых пациенток. Этиологически значимыми
инфекционными агентами, вызывающими при хронических ВЗПОМТ образование
антиовариальных антител, являются микст–формы с преобладанием
гонорейно–хламидийного инфицирования в сочетании с различными типами
Corinbacterium, Neisseria, Enterobacteriaceae [Царегородцева М.В.,
2010].
С 80–х годов XX века большинство исследователей единодушны во мнении,
что главным инициатором воспалительных заболеваний половых органов
малого таза у женщин, после основных возбудителей ИППП (гонококки и
хламидии) являются ассоциации неспорообразующих грамотрицательных
(бактероиды, превотелла, фузобактерии) и грамположительных анаэробных
микроорганизмов (пептострептококки и клостридии), аэробной
грамотрицательной (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактерии)
и реже – грамположительной микробной флоры (стрептококк, энтерококк,
стафилококк). В 20% случаев ВЗПОМТ специфических и «проблемных»
возбудителей выявить не удается (табл. 1).
Учитывая все вышеперечисленное, можно считать актуальным применение
цефалоспорина III поколения цефтибутена (Цедекса) для лечения воспаления
придатков матки, используя минимальные критерии постановки диагноза
сальпингоофорита. Цедекс активен в отношении широкого спектра бактерий,
включая энтеробактерии, Neisseria spp., Moraxella catarrhalis,
Haemophilus influenza,
β–гемолитические
стрептококки, пенициллиночувствительный Streptococcus pneumonia. Также
цефтибутен высокоактивен в отношении Streptococcus pyogenes и
подавляет большинство микроорганизмов при концентрации
≤
0,5 мкг/мл, однако он почти не действует на Streptococcus agalactiae.
Активность цефтибутена в отношении энтеробактерий в целом выше, чем у
цефаклора и цефуроксима и равна активности цефиксима.
Цефтибутен связывается с бактериями в основном через
пенициллин–связывающие протеины (ПСП). У различных микроорганизмов
аффинность ПСП к различным лекарственным средствам отличается.
Связывание цефтибутена с ПСП может приводить к изменению морфологии
микроорганизма, что делает бактерию более подверженной фагоцитозу и
уменьшает ее способность к адгезии к клеткам хозяина [Branda и Piatti,
1993]. Цефтибутен обладает высокой аффиностью к ПСП 3 штаммов E. Coli.
В динамических исследованиях показано, что цефтибутен убивает 99,9%
энтеробактерий за 1–2 часа (в течение 24 часов роста новых колоний не
наблюдается), 99,9% M. catarrhalis, H. influenzae, S. pyogenes и S.
Pneumonia в течение 4–6 часов [Debbia и соавт., 1992, Dornbusch и
соавт., 1989]. Высокая устойчивость цефтибутена к действию плазмидных
пенициллиназ и цефалоспориназ, связана с содержанием
карбоксиэтилидинового фрагмента у 7–углеродного атома
β–ацильной
боковой цепи. Данный фрагмент не может войти в «карман», в котором
находится активный каталитический центр фермента. Гидролазная
устойчивость цефтибутена выше, чем у цефаклора, цефокситина,
цефподоксима, цефтазидима, цефуроксима и цефатексина и сходна с
устойчивостью цефиксима и цефотаксима.
В сравнительных исследованиях показано, что МИК90 цефтибутена в
отношении штаммов C. diversus, E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и
Providencia spp. в 20 раз ниже, чем у цефаклора и/или цефуроксима, и
сопоставима или в 2 раза ниже МИК90 цефиксима. МИК90 цефтибутена ниже,
чем МИК90 цефподоксима и цефадроксила, по отношению к этим организмам,
что свидетельствует о его более высокой активности [Brauernfeind 1991,
Bragman and Casewell 1990]. Штаммы E. coil, K. pneumoniae M. morganii,
P. vulgaris, P. rettgeri и P. stuartii были более чувствительны к
цефтибутену, чем к амоксициллин/клавулановой кислоте и котримоксазолу
(триметоприм/сульфаметоксазол). Одновременно с этим цефтибутен показал
одинаковую антибактериальную активность с тигемонамом и офлоксацином в
отношении этих же микроорганизмов [Debbia и соавт., 1991].
Как продуцирующие, так и не продуцирующие
β–лактамазу
штаммы N. gonorrhea высоко чувствительны к цефтибутену (среднее
значение МИК90 0,03 мг/л), штаммы N. meningitidis также обладают высокой
чувствительностью к препарату (среднее МИК90
≤0,14 мг/л) [Jones and Barry, 1988] (табл. 2).
Исследования фармакокинетики препарата у человека, показали, что
цефтибутен хорошо всасывается [M. Nakashuma, M. Iida, T. Toshida et al.,
1986]. Период полувыведения препарата из сыворотки составил от 2 до 4
ч. В отличие от цефуроксим аксетила и цефподоксим проксетила, которые
являются сложными эфирами пролекарств, цефтибутен, также как цефиксим и
BMY–28100 (цефпрозил), способен всасываться без эстерификации.
Биодоступность цефтибутена (в капсулах или в виде суспензии) при приеме
внутрь – 75–90% [Barr и соавт., 1993].
Примерно 60–70% принятой дозы цефтибутена через 24 часа обнаруживается в моче здоровых добровольцев в неизмененном виде.
Цефтибутен продемонстрировал свою эффективность при лечении
акушерско–гинекологических инфекций. В двух не сравнительных работах
[Cho и соавт. 1989; Yamamoto и соавт., 1989] и в одном большом
сравнительном исследовании [Matsuda и соавт., 1989] изучалась
эффективность цефтибутена в дозе 100 или 200 мг х 2, 3 раза в сутки для
лечения больных с аднекситом, эндометритом, параметритом, пиометрой,
инфекциями наружных гениталий, абсцессом бартолиниевых желез. В не
сравнительных исследованиях, в которые суммарно было включено 26
пациентов, клинический ответ, был расценен, как «хороший» (уменьшение
симптоматики через 3 дня лечения и полное выздоровление к окончанию
лечения) у 87–100% пациентов, бактериологическая эрадикация была
получена у 50–60% пациентов, а при приеме препарата с разовой дозировкой
300 мг в сутки клиническая эффективность по нозологиям составила 100%,
антибактериологическая эффективность – 87,5%. Основными патогенами,
вызывающими данные инфекции, были S. aureus, Streptococcus spp., E.
coli, Peptostreptococcus spp. и Enterococcus spp. Авторами отмечена
фармакокинетическая особенность препарата, которая заключалась в высокой
корреляции его биодоступности с дозой. Отмечено также, что концентрация
препарата в крови маточной артерии и в крови локтевой вены почти
одинакова. При этом пик концентрации – через 2 часа 22 минуты после
однократного приема 200 мг цефтибутена, а концентрация – 9 мкг/мл.
Концентрация цефтибутена в тканях матки, во всех ее частях и в тканях
придатков матки составляла около 5,4 мкг/мл. Сравнение эффективности
цефтибутена при приеме в дозах 100 мг и 200 мг полностью подтверждает
зависимость эффекта от дозы. В одном из исследований применили
ступенчатую терапию, перейдя от антибиотикопрофилактики цефалексином к антибиотикотерапии цефтибутеном.
В двойном слепом мультицентровом исследовании, включавшем 187 пациентов,
цефтибутен в дозе 100 мг х 3 раза в сутки показал такую же
эффективность, как бакампициллин 250 мг 4 раза в сутки [Matsuda и
соавт., 1989]. Среди нозологических форм отмечены: эндометрит, аднексит,
абсцесс бартолиниевой железы. Клинический ответ расценивался как
«отличный» (тяжесть симптоматики существенно уменьшалась в течение 3
дней лечения и полностью исчезала к 7–му дню) или «хороший» (тяжесть
симптоматики облегчалась на 3–й день лечения и полностью улучшалась к
7–му дню) у 80 и 84% пациентов, получающих цефтибутен и бакампициллин
соответственно. Когда пациенты были разделены на группы: группа А –
внутриматочные инфекции и аднексит, группа В – абсцесс бартолиниевой
железы, клиническая эффективность цефтибутена в обеих группах составила
80,6 и 77,4% соответственно, а бакампициллина 79,3 и 91,7%.
Бактериологическая эрадикация была определена у 36 из 49 пациентов
(73%), получавших цефтибутен, и у 41 из 49 пациентов (84%), получавших
бакампициллин. Уровни бактериологического очищения были одинаковы у
пациентов с одной или несколькими инфекциями.
Наряду с высокой биодоступностью при приеме внутрь период полувыведения
составляет 2–4 часа, что превосходит данный показатель у других
цефалоспоринов (цефалексина, цефаклора, цефуроксим аксетила и цефпрозила
[Barr и соавт., 1993], и терапевтическая концентрация в организме
сохраняется длительное время, позволяя дозировать его 1–2 раза в сутки.
Цефтибутен хорошо переносился в клинических исследованиях: большинство
пациентов не отмечали или отмечали незначительные нежелательные явления
во время приема препарата. Суммарная частота нежелательных явлений –
5–10%. В сравнении с амоксициллин/клавулановой кислотой цефтибутен
вызывает меньшее количество желудочно–кишечных расстройств.
Цефтибутен можно назначать при беременности и кормлении грудью.
Цефтибутен не определяется в молоке кормящих женщин. Контролируемых
исследований применения препарата у беременных женщин не проводилось.
При назначении Цедекса следует взвешивать соотношение пользы для матери и
риска для плода (FDA – класс В).
Учитывая высокий уровень проникновения цефтибутена в ткани матки и ее
придатков (до 50% уровня сывороточной концентрации) и его высокую
антибактериальную эффективность (87,5%) в отношении основных
неспецифических патогенов, вызывающих сальпингоофориты, в своей амбулаторнойпрактике
мы успешно использовали цефтибутен 400 мг, по 1 капсуле 1 раз в сутки
курсом 10 дней у 48 пациенток в возрасте от 18 до 34 лет с острыми
неосложненными аднекситами в качестве эмпирической терапии (до получения результатов бактериологического исследования отделяемого из цервикального канала).
В ходе вышеуказанной терапии, при получении ответа бактериологического
исследования о наличии таких ИППП, как Chlamydia Trachomatis, Ureaplasma
Parvum, Mycoplasma Genitalium, Trichomonas vaginalis – в схему лечения
Цедексом добавлялись современные макролиды и антипротозойные препараты с
охватом партнеров. Однако это потребовалось лишь у 12 пациенток. При
контроле через 10–30 и 90 дней у всех пациенток отмечено выздоровление.
Таким образом, цефтибутен (Цедекс) расширяет возможности своевременной эмпирической терапии острых неосложненных сальпингоофоритов в амбулаторнойпрактике по минимальным клиническим критериям и способствует снижению полипрагмазии.
