Главная » 2013»Октябрь»28 » Нерешенные проблемы терапии сочетанных доброкачественных новообразований гормонально зависимых органов (обзор литературы)
17:52
Нерешенные проблемы терапии сочетанных доброкачественных новообразований гормонально зависимых органов (обзор литературы)
Главной проблемой в лечении доброкачественныхновообразованийгормональнозависимыхорганов
остается механизм влияния на основное патогенетическое звено
пролиферативного процесса – гормонозависимую стабильность соотношения
мышечной, железистой, эпителиальной ткани по отношению к соединительной
ткани [9.10].
Установлено, что процесс развития доброкачественногоновообразования
имеет полиэтиологическую природу [9,10,50]. Несомненно,
основополагающим влиянием является изменение нейрогуморальной реакции.
По данным литературы, выделяют достаточно большое
количество факторов, влияющих на процессы нейроэндокринных взаимосвязей
[9,10,12,20,50,56,59,61,64,66–72]. Пользуясь литературными
источниками [7,8,35,37,38,45, 47–49] и практическим опытом, мы условно
выделили основополагающие факторы, прямо или опосредованно влияющие на гормональный гомеостаз.
А. Факторы внешней среды:
1. Стрессовые ситуации
а) психоэмоциональный стресс, возникший под влиянием различных ситуаций
с участием третьих лиц, за исключением заболеваний нервной системы,
психических расстройств;
б) стресс, причиненный физическими факторами, в том числе травмами, за исключением черепно–мозговых;
в) социально–экономические факторы (социальное положение, уровень
материального благополучия, работа по специальности, семейное положение и
т.д.).
2. Черепно–мозговые травмы, инфекции.
3. Интоксикации, отравления, связанные с действием окружающей среды (тяжелые металлы, радиоактивное воздействие, алкоголь, др.).
4. Диетические факторы (установлено влияние характера питания и диеты на
метаболизм стероидных гормонов). Употребление продуктов питания,
содержащих значительное количество жира, мясных, консервированных,
соленых и копченых продуктов приводит к повышению уровня эстрогенов и
потенциальному увеличению выработки канцерогенных веществ.
Б. Факторы внутренней среды:
1. Заболевания эндокринных органов, не связанные с
установленным фактом черепно–мозговой травмы (дисфункция щитовидной
железы, метаболический синдром, синдром поликистозных яичников, сахарный
диабет 1 и 2 типа, гиперпролактинемия и др.).
2. Факторы репродуктивного характера (количество беременностей, родов,
абортов, возраст при беременности и родах, рождение крупного плода,
длительность лактации, время появления менархе и наступления менопаузы и
др.); воспалительные заболевания органов малого таза и другие гинекологические заболевания.
3. Патологические процессы в печени и желчных путях.
4. Наследственная (генетическая) предрасположенность;
5. Заболевания и состояния, приводящие к венозному полнокровию и стазу
вен, венозных коллекторов малого таза (гиподинамия, уровень сексуальной
активности, заболевания вен нижних конечностей, системные нарушения
венозного кровотока, состояния, сопровождающиеся нарушением
перистальтики толстого кишечника и др.).
Данные различных исследований свидетельствуют о том, что основным
эндокринным нарушением при пролиферативных дисплазиях молочных желез и
матки является гормональный дисбаланс с преобладанием гиперэстрогении [4,5,26,28,40,88,92,94].
Очевидно, что нормальное функционирование ткани, способной к
гиперплазии, зависит от адекватного соотношения концентраций эстрадиола и
прогестерона в них [1,75,76]. Нарушение этого соотношения приводит
вначале к развитию функциональных нарушений, а в дальнейшем и к
морфологическим изменениям. При этом ведущая роль в возникновении
фиброзно–кистозной мастопатии, диффузных гиперплазий эндометрия, миомы
матки принадлежит не столько абсолютному увеличению эстрогенов, сколько
относительной гиперэстрогении, возникающей вследствие недостатка
продукции прогестерона во II фазу менструального цикла. Гормональный
дисбаланс в сторону дефицита прогестерона вызывает морфофункциональную
перестройку молочной железы, матки, сопровождается отеком и гипертрофией
внутридольковой соединительной ткани, гиперплазией эндометрия, а
избыточная пролиферация эпителия протоков, приводящая к их обструкции,
при сохраненной секреции в альвеолах приводит к увеличению альвеол и
развитию кистозных полостей.
Другим важным патогенетическим звеном, влияющим на развитие диффузной доброкачественной
пролиферации миометрия, железистого эпителия молочной железы, является
пролактин и его участие в регуляции гипоталамо–гипофизарных нарушений
[1,12,13,62, 62a,63]. Все аспекты роли пролактина в развитии доброкачественной
диффузной пролиферации до конца не изучены. С одной стороны, рост
содержания последнего в сыворотке крови является только маркером
центральных, гипоталамо–гипофизарных нарушений в системе регуляции
репродуктивной функции, но с другой – избыток пролактина оказывает
прямой стимулирующий эффект на пролиферативные процессы в периферических
органах–мишенях. Имеются указания на то, что клетки миомы матки секретируют пролактин [Бугайцов С.Г. и др., 2007].
Несомненно, важной причиной патологической гиперпролактинемии являются
заболевания, сопровождающиеся нарушением функции гипоталамуса [50,61,66,
68,73] (инфекции, травмы), аденомы гипофиза (пролактиномы),
эктопическая секреция гормона, гипотиреоз, синдром поликистозных
яичников, климактерический синдром, недостаточность надпочечников,
хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, опоясывающий лишай,
внутриматочная контрацепция, воздействие токсических факторов, а также
различные стрессовые ситуации, которые могут сопровождаться эпизодами
гиперпролактинемии. Повышение уровня пролактина, кроме влияния на органы–мишени, приводит к изменению вегетативных реакций: мигренеподобные головные боли, отеки конечностей, боли и вздутие живота.
Многочисленные клинические наблюдения подтверждают прямую корреляцию между доброкачественными пролиферативными процессами в различных органах. Так, заболевания молочных желез в 70% случаев сочетаются с различными нарушениями в нейроэндокринной и репродуктивной системах [7,8,37,45,59].
На общность дисгормональной патологии молочных желез и ряда
гинекологических заболеваний указывают многие исследования [7,37,45,49].
Среди многообразия экзо– и эндогенных факторов определяющим в
патогенезе доброкачественных заболеваний молочных желез, эндо– и
миометрия является нарушение ритма секреции гонадотропных гормонов, а
возникший при этом гормональный дисбаланс выражается в
абсолютной или относительной гиперэстрогении и недостатке прогестерона.
Таким образом, решающая роль в развитии заболеваний молочных желез и
гиперпластических процессов матки отводится прогестерон–дефицитным
состояниям, при которых избыток эстрогенов вызывает пролиферацию всех
гормонозависимых тканей.
Однако мастопатия и миома матки наблюдаются и у женщин с овуляторными
циклами и ненарушенной репродуктивной функцией. В данном случае основная
роль в возникновении патологии молочных желез и матки отводится
состоянию рецепторов половых стероидов в ткани органа–мишени, поскольку
состояние рецепторного аппарата определяет возникновение патологического
процесса. В здоровой ткани количество рецепторов минимально. На фоне
нарушения гормонального гомеостаза у одних женщин изменения могут не
выходить за рамки физиологической нормы, а у других при условии
активации рецепторного аппарата способны перейти в патологическое
состояние с последующим развитием пролиферативных процессов.
Под влиянием ароматазы андрогены превращаются в эстрадиол и эстрон. Этот
процесс с возрастом усиливается, что является одним из факторов
увеличения риска развития заболеваний молочных желез, развития миомы
матки.
Диффузно–кистозная (фиброзно–кистозная) мастопатия и миома матки
служат примером доброкачественной гиперплазии. Комплекс лечебных
мероприятий при диффузной мастопатии, равно как и при миоме матки,
должен быть направлен прежде всего на устранение нейрогормонального
дисбаланса в организме и санацию сопутствующих заболеваний, устранение
провоцирующих и агрессивных факторов внешней и внутренней среды. Исходя
из концепции относительной гиперэстрогенемии, как основного причинного
фактора патогенеза миомы, полагается, что оптимальное лечение должно
включать использование циклической гормональной терапии
или оральных контрацептивов с преимущественным содержанием
синтетических гестагенов. Назначение циклической гормонотерапии в
физиологических дозах оказывает регулирующее действие на гонадотропную
функцию гипофиза и осуществляет заместительный эффект [1,4,18,33,35].
Тем не менее общепринятого стандартного алгоритма лечения
фиброзно–кистозной болезни, миомы матки нет. Каждый случай требует
индивидуального подхода. Несмотря на то, что история лечения мастопатии
насчитывает более века, на сегодня не существует единой точки зрения на
методы терапии этого заболевания. До сих пор не создана единая модель патогенетической терапии,
которая позволила бы дать рекомендации практическому врачу по выбору
рациональных медикаментозных комплексов. Совершенно не ясен вопрос
адекватной продолжительности терапии. Несомненно,
лечение должно быть комплексным, длительным, учитывать гормональные,
метаболические особенности пациентки, ее сопутствующую патологию.
Положительный терапевтический эффект от применения
традиционных методов лечения диффузной мастопатии йодистым калием,
бромкамфарой, комплексом витаминов А, В1, В6, С, препаратами
андрогенового ряда не превышает 47–54%. Использование в комплексной
терапии синтетических прогестинов позволяет повысить терапевтический
эффект до 78–83% [46,47,84,88]. Однако применение препаратов
натурального прогестерона при лечении мастопатии у больных миомой матки
способно провоцировать быстрый рост последней.
Развитие современных технологий в фармакологии увеличивает арсенал
средств (антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, агонисты Гн–РГ,
антагонисты гонадолиберинов, селективные тканевые модуляторы рецепторов
эстрогенов) и методов лечения сочетанных
доброкачественных пролиферативных заболеваний женской половой сферы.
Однако наряду с традиционной гормональной терапией некоторыми авторами
рекомендуется использование фитопрепаратов в качестве монотерапии
[6,15,47,49,58,60,62,74].
На современном этапе клинический поиск требует не только создания
максимально эффективных поликомпонентных схем лечения, но и избегать
полипрагмазии. Кроме этого, необходимо учитывать противопоказания к
назначению лекарственных препаратов и обеспечивать максимальную
безопасность и комфортность лечебного процесса для пациентки. Многие
синтетические препараты не нашли широкого применения из–за побочных
эффектов или противопоказаний при сочетанных
патологиях. Поэтому разработка негормональных, но эффективных
лекарственных средств с антипролиферативным действием остается
актуальной.
Достаточно большое количество литературных данных,
основанных на клинических исследованиях, свидетельствует об эффективном
применении при лечении мастопатии растительных и гомеопатических
препаратов [6,14,15,25,75–77,80], что особенно важно при лечении больных
с миомой матки.
По данным литературы, эффективность фито– и
гомеопатических препаратов в различных вариантах клинического течения
некоторых нозологий может достигать 40–87% [6,23,36]. Своим лечебным
эффектом многие растительные лекарственные препараты обязаны
фитоэстрогенам (изофлавоны, куместаны, лигнаны и др.)
[29,30,83,85,86,90,94,109]. Наибольшую биологическую и пищевую
доступность имеют фитоэстрогены из растений рода крестоцветных. Злаковые
и бобовые культуры: пшеница, соя, семена льна, овес, ячмень, рис,
люцерна, чечевица, красный клевер, солодка, красный виноград, хмель.
Овощи и фрукты: яблоки, морковь, гранаты. Напитки: красное вино и пиво
[89,91,95–97].
Среди многочисленных лекарственных растений, обладающих тропностью к
нейроэндокринной системе человека и животных, одним из наиболее
изученных за последние десятилетия является Прутняк обыкновенный (Vitex
agnus castus, Витекс священный, «монаший перец»), который принадлежит к
семейству вербеновых (Verbenaceae) [27,32,39,44,81,82]. Природными
ареалами произрастания этого кустарника являются Средиземноморье, Крым,
Африка, наиболее теплые регионы Азии и Америки.
Для лечебных целей используются плоды Прутняка, содержащие иридоиды,
флавоноиды и эфирные масла. В последнее время широкое применение
экстрактов Прутняка стало возможным благодаря изучению их
фармакологических свойств [98,100,101]. В экспериментах in vitro было
показано, что экстракты Прутняка обладают высоким сродством к
D2–дофаминовым рецепторам [99,100,102–105,107–110]. У пяти веществ,
выделенных из бициклических дитерпенов Прутняка, найдена
дофаминергическая активность и селективное сродство к эстрогеновым
рецепторам. Эффект компонентов, имеющих химическую структуру дитерпенов,
заключается в дозозависимом торможении образования цАМФ лактотрофами
передней доли гипофиза и благодаря этому – в ингибировании синтеза
пролактина [13,63]. Пролактин, эстрогены и прогестерон контролируют весь
процесс маммогенеза и формирование внутриорганных структур. Кроме
этого, препараты на основе Прутняка нормализуют соотношение
гонадотропных гормонов и в первую очередь влияют на секрецию ФСГ и
прогестерона [81,82,102]. Таким образом, Прутняк способствует устранению
гормонального дисбаланса, сужению протоков в молочной железе, снижению
активности пролиферативных процессов, уменьшению образования
соединительнотканного компонента в молочных железах без стимуляции роста
миомы матки при сочетанной патологии. В настоящее
время в России имеется целый ряд лекарственных препаратов и биологически
активных добавок, содержащих Прутняк. В их ряду заслуженное место
занимают лекарственные средства Циклодинон и Мастодинон1. Имеется
большое количество детальных исследований действия препаратов на основе
Прутняка: сообщается об успешном лечении латентной гиперпролактинемии
(ГП), мастодинии, предменструального синдрома, нарушений менструального
цикла с недостаточностью лютеиновой фазы, климактерического синдрома
[113,116–120]. В последние десятилетия проверен ряд клинико–лабораторных
исследований, демонстрирующих успешное применение препаратов Циклодинон
и Мастодинон [14,16,25, 34,47,50,57,111,112,114,115].
Мастодинон – комплексный растительный лекарственный препарат, в состав
которого, помимо Agnus castus, входят экстракты фиалки альпийской,
касатика разноцветного, стеблелиста василистниковидного, лилии
тигровой, а также чилибухи в гомеопатических разведениях. Циклодинон –
фитотерапевтический лекарственный препарат, содержащий только экстракт
Прутняка. Препараты назначают вне зависимости от
менструального цикла без перерыва не менее 3–6 месяцев, а далее можно
проводить повторные курсы. Мастодинон применяется по 30 капель или 1
таблетке утром и вечером, а Циклодинон – по 40 капель или 1 таблетке
один раз в день (утром). В целом длительность приема препарата не
ограничена.
В отечественной клинической практике при помощи клинических,
ультразвуковых, рентгенологических и радиотермографических методов
исследования была подтверждена эффективность лечения препаратом
Мастодинон мастопатии и сопутствующих нарушений менструального цикла.
Согласно данным Онкологического научного центра РАМН и Московского
маммологического диспансера с 1990 года там проходили обследование и
лечение Мастодиноном 1287 больных диффузной мастопатией и 3568 – узловой
мастопатией (возраст – от 18 до 70 лет). Описана большая эффективность
применения Мастодинона по сравнению с известными растительными
аналогами. В общей сложности в разных исследованиях значительное
улучшение отмечало до 70% пациентов [14,16,25,34,47,111,112, 114,115].
Основными особенностями действия препарата Мастодинон являются:
• быстрое устранение болей в молочных железах;
• обратное развитие доброкачественных гиперпластических изменений;
• устранение преждевременного изолированного телархе (в практике детских
и подростковых гинекологов), улучшение психического статуса и
устранение нейровегетативных расстройств;
• восстановление ритма и нормализация интенсивности менструации.
Имеются публикации по результатам клинических исследований препарата
Циклодинон в лечении женщин репродуктивного возраста с предменструальным
синдромом как легкой, так и среднетяжелой формы, показавшие позитивные
результаты терапии. Кроме этого, существующие данные о применении
фитопрепарата Циклодинон у пациенток с недостаточностью функции желтого
тела и гиперпролактинемией, у пациенток репродуктивного возраста с
недостаточностью функции желтого тела, обусловленной
гиперпролактинемией, убедительно свидетельствуют о пролактинингибируюшем
влиянии, торможении диффузной гиперплазии тканей [50,57,121]. Данные литературы
дают возможность оценить терапевтическую эффективность, которая
подтверждается нормализацией исходно повышенного уровня пролактина и
пониженного уровня прогестерона с одновременным восстановлением ритма
менструаций [11,52,53].
Применение препаратов на основе Прутняка дает возможность воздействовать
на лактотрофные клетки гипофиза, подавляя избыточную секрецию
пролактина (спонтанную и индуцированную), что ведет к обратному развитию
патологических процессов в молочных железах, купирует болевой синдром,
устраняет дисбаланс между эстрогенами и прогестероном, восстанавливает
менструальную функцию. То есть препараты на основе Прутняка корригирует
состояние молочных желез напрямую и опосредованно через регуляцию
стероидогенеза в яичниках. По данным некоторых авторов, при приеме
препаратов Прутняка женщины отмечают улучшение самочувствия,
эмоционального состояния и исчезновение дискомфорта в молочных железах
[2,3,14,24,42,43,51,53–55].
В своей публикации Бугайцов С.Г. и соавт. приводят данные о том, что у
женщин, подвергнувшихся операции гистерэктомии без придатков по поводу
миомы, частота патологических изменений молочной железы была в 11 раз
выше, чем у пациенток, которым выполнялась гистерэктомия с удалением
яичников. Исходя из этих данных авторы провели наблюдение над двумя
группами пациенток с миомой и без патологии молочных желез, которым
после гистерэктомии с сохранением придатков либо назначали, либо не
назначали Мастодинон, как средство профилактики патологии молочной
железы. В ходе 9–месячного наблюдения патология молочных желез была
выявлена у 44% пациенток, получавших Мастодинон, и у 87% пациенток, не
получавших препарат (р<0,05) [122].
В заключение хочется еще раз обозначить то, что пока не выработаны стандарты лечения сочетанных доброкачественных новообразований
молочной железы и матки. Конечно, во всех случаях сочетанной патологии,
когда врач занимается лечением одного из имеющихся заболеваний, ему
необходимо помнить также о возможном влиянии терапии и на другую
патологию. На наш взгляд, вопрос о возможности терапии мастопатии у
пациенток с имеющейся миомой матки растительными препаратами,
оказывающими нормализующее действие на повышенный уровень пролактина в
крови (препараты Прутняка) заслуживает изучения в условиях клиники.
