Главная » 2013»Октябрь»28 » Эндометриоз (современный взгляд на этиопатогенез и перспективы медикаментозной терапии)
17:52
Эндометриоз (современный взгляд на этиопатогенез и перспективы медикаментозной терапии)
Эндометриоз – доброкачественное разрастание ткани, по
морфологическим и функциональным свойствам подобное эндометрию. Ph.
Koninckx и соавт. в 1999 г. для определения данной патологии предложили
термин «эндометриоидная болезнь».
Эпидемиология
Генитальный эндометриоз (ГЭ) остается достаточно широко
распространенным заболеванием, выявляется у 0,5–5% фертильных женщин и у
25–40% женщин, страдающих бесплодием. По наблюдениям Г.А. Савицкого и
соавт. (2002), среди женщин, подвергшихся лапароскопическому
обследованию по поводу бесплодия за период 1989–2000 гг., частота
наружного ГЭ составила около 47%. В последние годы число
диагностированных случаев заболевания демонстрирует экспоненциальный
рост. В структуре гинекологической заболеваемости ГЭ прочно удерживает
третье место после воспалительных заболеваний и миомы матки, приводя к
значительным нарушениям репродуктивной функции, стойкому болевому
синдрому, бесплодию, нарушению функции смежных органов и инвалидизации в
тяжелых случаях. Таким образом, ГЭ перестает быть только медицинской
проблемой, приобретая все большее социальное значение. Поскольку в
10–15% случаев при тяжелых формах заболевания могут поражаться органы
малого таза (кишечник, мочевой пузырь и др.), эта проблема актуальна для
хирургов, урологов и других специалистов. Существуют единичные
сообщения о том, что данная патология встречается уже в подростковом
возрасте. Установить истинную частоту «юношеского эндометриоза»;
намного сложнее, чем у женщин репродуктивного возраста, у которых
лапароскопическое обследование нередко проводится не только в связи с
клиническими проявлениями эндометриоза, но и с бесплодием. Среди юных пациенток, перенесших лапароскопию по поводу хронических тазовых болей, подтвержденная частота эндометриоза
варьирует в широких пределах – от 19 до 73%. В этой популяции ГЭ
является одной из самых распространенных причин болевого синдрома,
проявляется дисменореей, диспареунией и в дальнейшем способствует
бесплодию. Малоизученным и спорным является также вопрос о проявлениях
ГЭ в постменопаузе. Существуют данные о рецидивировании эндометриоза на фоне монотерапии эстрогенами, а также о возможности его возникновения в постменопаузе de novo. Этиопатогенез
Впервые клинический случай эндометриоза был описан Рокитанским почти 150
лет назад, однако причины возникновения ГЭ, методы диагностики и
лечения активно обсуждаются до настоящего времени. Все исследователи
сходятся во мнении, что заболевание носит мультифакториальный характер. К
этиопатогенетическим можно отнести генетические, эндокринные, иммунные
факторы, неблагоприятные экологические условия и др. Наиболее
распространенной теорией патогенеза эндометриоза является представление
об имплантации жизнеспособных клеток эндометрия в области малого таза
при ретроградной менструации, которая убедительно продемонстрирована во
многих клинических исследованиях. Однако этот процесс является
физиологическим и происходит у всех женщин вне зависимости от наличия
эндометриоза. Кроме того, описаны случаи эндометриоза у девочек,
вступивших в стадию полового созревания, в период от телархе до
наступления менархе, что свидетельствует в пользу эмбриональной теории
развития заболевания.
Нет никакого сомнения в том, что эндометриоз является гормонозависимым
заболеванием. Показано, что развитие различных форм эндометриоза
происходит на фоне нарушений функционирования
гипоталамо–гипофизарно–яичниковой системы, к которым относится
недостаточность желтого тела, синдром неовулирующего фолликула и др.,
что может приводить к бесплодию, помимо воздействия многочисленных
неблагоприятных перитонеальных факторов, функциональной неполноценности
эндометрия и изменения анатомо–функциональных взаимоотношений в малом
тазу.
Показано, что у пациенток с ГЭ эндометриоидные гетеротопии являются
дополнительным источником образования локальных эстрогенов. В
стромальных клетках эндометриоидных имплантов обнаружен высокий уровень
активности ароматазной мРНК. Под воздействием фермента ароматазы
андростендион внутри импланта может преобразовываться в эстрадиол. В
свою очередь, постоянная локальная продукция эстрогенов способствует
повышению образования простагландинов Е2 (ПГЕ2) вследствие их
стимулирующего влияния на фермент циклооксигеназу 2 типа, в более
высокой концентрации представленный в клетках стромы эктопически
расположенного эндометрия. Создается патологический «замкнутый круг»,
объясняющий взаимосвязь пролиферативных и воспалительных процессов,
характерных для эндометриоза. Кроме того, выраженная локальная
гиперэстрогения способствует повышению активности сосудистого
эндотелиального фактора роста и усилению неоангиогенеза. Выявлена
положительная корреляционная взаимосвязь между экспрессией ароматазы и
выраженностью болевого синдрома, наличием воспалительных заболеваний
органов малого таза и тяжестью заболевания, что, возможно, в будущем
позволит использовать определение активности данного фермента в
эндометриоидных гетеротопиях в качестве дополнительного диагностического
маркера и критерия прогноза заболевания, а также рекомендовать
ингибиторы ароматазы в качестве патогенетической терапии.
Полагают, что у здоровых женщин клетки эндометрия не должны выживать при
их эктопической локализации, во–первых, вследствие их
запрограммированной гибели (апоптоза), во–вторых, из–за влияния
микроокружения брюшины – компонентов, содержащихся в перитонеальной
жидкости. Однако у пациенток с ГЭ отмечается снижение апоптоза в клетках
эндометрия по сравнению со здоровыми женщинами, еще более выраженное в
эктопических очагах, вследствие чего повышается их пролиферативная
активность и усиливается способность к аномальной имплантации, выживанию
и росту в эктопических очагах. Большое значение может иметь и снижение
ингибирующего потенциала микроокружения брюшины (в частности,
неспособность клеток, обладающих цитотоксическими свойствами, к
элиминации эктопически расположенного эндометрия).
Получено много аргументов в пользу того, что ГЭ относится к разряду
аутоиммунных заболеваний, что определяется многофакторной генетической
предрасположенностью отдельных женщин к его развитию. Наружный ГЭ
представляет собой весьма удобную модель для изучения нарушений
иммунитета при патологическом разрастании эктопически расположенных
тканей. Важная роль иммунной системы в контроле пролиферации и
дифференцировки клеток является одним из основных постулатов
фундаментальной иммунологии, рассматривающей неопластические процессы,
как результат «поломки» надзорных функций иммунной системы, хотя,
конечно, ГЭ не относится к такого рода заболеваниям. Эти представления
дают дополнительные возможности не только для улучшения диагностики, но и
для развития методов терапии, связанных с изменениями
функций различных компонентов иммунной системы, определяющих
противоопухолевый иммунитет. В этом плане наибольший интерес
представляет оценка нескольких параметров, участвующих: 1) в контроле
пролиферации и локализации клеток; 2) в механизмах неоангиогенеза; 3) в
регуляции процессов апоптоза. Известно, что основную роль в реализации
«надзорных» функций иммунной системы играют три компонента –
цитотоксические лимфоциты, интерфероны и макрофаги.
Несмотря на несомненную важность определения маркеров системных
изменений иммунитета, полагают, что основное значение в патогенезе
наружных форм ГЭ имеет все же местное взаимодействие компонентов
иммунной системы и патологически измененных клеток, поэтому особое
значение придается активности локальных факторов, в частности,
макрофагов перитонеальной жидкости. Регресс или прогрессирование очагов
наружного ГЭ обусловливаются взаимодействием макрофагов со стромальными
эндометриальными клетками с последующим синтезом цитокинов
(интерлейкинов, факторов роста, интерферонов), которые способствуют
гибели или, наоборот, усилению пролиферации этих клеток. Таким образом,
именно в очаге локализации эндометриоидных гетеротопий происходят те
драматические события, которые определяют пути развития заболевания –
либо в сторону его прогрессирования, либо ремиссии за счет лизирования
имплантов. В связи с этим дальнейшее изучение иммунных «поломок» в
патогенезе ГЭ представляет весьма актуальным направлением с целью
разработки новых эффективных направлений терапии:
например, методов селективной стимуляции защитных функций мононуклеарных
фагоцитов и цитотоксических лимфоцитов с использованием активирующих
цитокинов и их ансамблей.
Неблагоприятные экологические факторы (пестициды, диоксины, нитраты,
консерванты в пищевых продуктах и др.) могут провоцировать нарушения
иммунной системы, патологические эффекты мутантных генов и
способствовать развитию эндометриоза, который, безусловно, с этой точки
зрения относится к болезням цивилизации. В настоящее время много
внимания уделяется изучению генов детоксикации в развитии эндометриоза,
полиморфные варианты которых могут приводить к нарушению слаженного
взаимодействия между оксидантами и антиоксидантами и развитию
оксидативного стресса. Ключевая роль в генерации активированных
кислородных метаболитов отводится в настоящее время так называемой
реакции Фентона, или реакции разложения перекисей с образованием
высокореактивных гидроксильных радикалов в присутствии металлов
переменной валентности, а именно – железа и меди. Металлопротеины –
белки семейства трансферринов (церулоплазмин, лактоферрин и др.),
связывая ионы металлов переменной валентности, препятствуют их
вовлечению в реакции Фентона с образованием избытка активированных
кислородных метаболитов, а потому считаются важными компонентами системы
антиоксидантной защиты организма.
Таким образом, в настоящее время продолжается активное изучение
патогенеза ГЭ с применением клинико–морфологических,
молекулярно–биологических методов, включая генетические методы. Выявлена
ключевая роль определенных характеристик эутопического эндометрия и
подтверждена важность влияния таких молекулярно–биологических процессов,
как апоптоз, пролиферация, инвазия, неоангиогенез, на формирование
эндометриоидных гетеротопий, на клиническое течение и прогноз
заболевания.
Диагностика
Тщательный сбор анамнеза – важнейший инструмент в руках врача,
поскольку большинство симптомов ГЭ носит циклический характер. Основные
клинические проявления ГЭ представлены в таблице 1. Важным подспорьем
для постановки правильного диагноза служит гинекологический осмотр и
трансвагинальное, а при необходимости – трансректальное УЗИ. Для
диагностики глубоких инфильтративных форм с поражением кишечника и
других органов малого таза предпочтительно проведение трехмерного УЗИ, а
также КТ и МРТ. К сожалению, все эти методы не эффективны для выявления
перитонеальных форм эндометриоза, поэтому на сегодняшний день «золотым
стандартом» для диагностики наружного ГЭ является лапароскопия. При
этом окончательный диагноз устанавливается только после гистологического
исследования биоптата, взятого из перитонеальных очагов. При
гетеротопиях размерами больше 3 см, характеризующихся глубоким
инфильтрирующим ростом, гистологическое исследование позволяет не
только подтвердить диагноз, но и исключить их малигнизацию, отмечающуюся
в редких случаях.
Лечение
Лечение ГЭ направлено на снижение, а в некоторых случаях полное
купирование симптомов, восстановление фертильности, удаление
эндометриоидных очагов и восстановление анатомии малого таза. Выбор
метода терапии определяется размерами, локализацией и
распространенностью очагов эндометриоза, характеристиками и тяжестью
симптомов, желанием женщины иметь беременность и ее возрастом. К
сожалению, до настоящего времени ни один из методов лечения наружного
ГЭ, в том числе и хирургическое удаление эндометриоидных очагов, не
обеспечивает ожидаемого эффекта и не решает проблему полноценной
ремиссии заболевания. Медикаментозное лечение более чем
за полувековой период также не оправдало надежд на полное выздоровление
в связи с достаточно высокой частотой рецидивов, резистентностью
некоторых клинических форм, а также серьезными побочными эффектами ряда
препаратов. По–видимому, недостаточная эффективность лечения ГЭ связана с
не выясненными до конца механизмами развития этого заболевания. На
сегодняшний день комбинированная терапия, включающая хирургический подход и гормонотерапию, является единственно реальным методом лечения.
В основе медикаментозной терапии лежит постулат,
согласно которому эктопический эндометрий находится под модулирующим
влиянием половых гормонов. Существуют две основные стратегии медикаментозной терапии ГЭ, направленные на создание состояния:
– псевдодецидуализации («псевдобеременности»);
– гипоэстрогении («псевдоменопаузы»).
К терапии, способствующей развитию состояния «псевдобеременности»,
относятся пролонгированные/непрерывные курсы «чистых» прогестагенов,
однако наиболее широко распространенным методом лечения является
назначение низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов
(КОК) в непрерывном режиме. Гестринон не нашел достаточно широкого
применения из–за выраженных побочных эффектов.
У женщин, предъявляющих жалобы на легкие или умеренные боли, не желающих
наступления беременности и не имеющих образований в малом тазу, нет
необходимости начинать терапию с проведения лапароскопии (с
диагностической и лечебной целью). Им можно назначить КОК в непрерывном
режиме. Назначение КОК пациенткам с дисменореей позволяет ex uvantibus
поставить диагноз «эндометриоз» в том случае, если эти симптомы
купируются или значительно снижаются. Пропуск интервалов в приеме КОК
приводит к стойкому подавлению функции яичников и обеспечивает
стабильную блокаду овуляции. При длительном приеме КОК происходит
инволюция железистого эпителия эндометрия, а нередко его атрофия, строма
подвергается децидуальной трансформации, степень выраженности которой
зависит от типа и дозы гестагенного компонента. Следует помнить главное
правило – при лечении ГЭ следует добиваться не подавления овуляции как
таковой, а достижения аменореи, когда прекращается гормональная
активность в эндометриоидных очагах, эктопический эндометрий
подвергается регрессу и не происходит образования новых очагов.
Состояние так называемой «псевдоменопаузы» достигается при назначении
даназола и аГн–РГ. Что касается болевых ощущений, то терапия аГн–РГ дает
ощутимый эффект уже в течение трех месяцев. Однако для профилактики
рецидивов при эндометриозе III–IV степени лечение должно продолжаться не
менее 6 месяцев (4,3% рецидивов), т.к. в случае более короткого курса
(3–4 месяца) частота рецидивов возрастет до 16–28%. Поскольку в
условиях эстрогенного дефицита могут возникнуть вазомоторные симптомы, а
главное – потеря костной массы, таким пациенткам проводится так
называемая «возвратная» терапия монофазными эстроген–гестагенными
препаратами для ЗГТ.
В связи с ключевой ролью иммунной системы в патогенезе ГЭ, большой
интерес представляют сообщения о патогенетическом значении
иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении наружного ГЭ. Важным
условием успешного использования иммуномодуляторов является их влияние
не только на системные компоненты иммунной системы, но и на локальные
факторы, способствующие формированию и развитию эндометриоидного очага. В
этой связи особую актуальность приобретает использование прогестагена
четвертого поколения – диеногеста в составе препарата Жанин, включающего
2 мг диеногеста (дозу, эффективность которой для лечения эндометриоза
доказана в многочисленных клинических работах) и 0,03 мг
этинилэстрадиола. В экспериментальных работах показано, что в отличие от
других прогестагенов диеногест более значительно снижает объем
эндометриоидных имплантов, обладая прямым ингибирующим воздействием на
пролиферацию эктопически расположенной ткани эндометрия, по–видимому,
связанным не только с закономерным антипролиферативным прогестагенным
эффектом, но и с подавлением активности протеинкиназы С. Помимо этого,
диеногест способствует нормализации вызванных эндометриоидными
имплантами нарушений внутриклеточных сигнальных систем и неблагоприятных
иммунных сдвигов, а именно – уменьшает количество мононуклеаров в
перитонеальной жидкости, повышает их естественную киллерную активность,
снижает продуцирование макрофагами интерлейкина–1
β.
Появились данные о подавлении под влиянием диеногеста процессов
неоангиогенеза, являющегося важным патогенетическим звеном ГЭ.
Таким образом, Жанин обладает уникальным комбинированным воздействием,
оказывает не только закономерный эффект на гормональный профиль
пациенток с ГЭ, вызывает децидуализацию, а затем и атрофию
эндометриоидных очагов, но также обладает локальным иммуномодулирующим
воздействием и ингибирующим влиянием на неоангиогенез. Многие врачи на
своем опыте убедились, что на фоне Жанина, назначаемого с
контрацептивной целью, надежно подавляется овуляция, отмечается хороший
контроль менструального цикла, значительно уменьшается менструальная
кровопотеря и дисменорея. Однако на современном уровне
знаний о хроническом рецидивирующем течении ГЭ представляется
целесообразным непрерывный прием препарата в течение 18 лечебных циклов,
что имитирует физиологическую ановуляцию во время беременности и
последующей лактации, затем следует сделать перерыв на 3–4 месяца и
повторить курс терапии. Перспективы
В свете последних научных достижений к перспективныммедикаментозным
средствам для терапии ГЭ относятся: антагонисты Гн–РГ, ингибиторы
ароматазы, агонисты эстрогеновых рецепторов b (ЭРb), модуляторы
прогестероновых рецепторов, ингибиторы неоангиогенеза, селективные
ингибиторы циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2). Антагонисты Гн–РГ непосредственно
блокируют рецепторы Гн–РГ, а значит, выделение гонадотропина гипофизом и
секрецию половых стероидов яичниками, но в отличие от агонистов Гн–РГ
не вызывают начальной стимуляции образования этих гормонов. Теоретически
антагонисты Гн–РГ должны «работать» быстрее и эффективнее, обладать
большей приемлемостью вследствие более быстрого купирования симптомов по
сравнению с агонистами Гн–РГ. Ингибиторы ароматазы (ИА) успешно прошли
тестирование на моделях эндометриоза у приматов. В настоящее время
ведется разработка методов комплексной терапии ГЭ с помощью ИА в
комбинации с низкодозированными КОК или мини–пили. Более успешным
оказалось использование первой комбинации, поскольку во втором случае
подавление гипоталамо–гипофизарной системы оказалось недостаточным под
влиянием низкой дозы прогестагена в составе мини–пили, а также
вследствие снижения ингибиторного эффекта эстрогенов под влиянием ИА.
Как известно, существует два типа эстрогеновых рецепторов: ЭРa и ЭР
β. Активность ЭРa связана с пролиферацией эндометрия, функция ЭР
β до конца не ясна. Согласно экспериментальным данным, агонисты ЭР
β могут
способствовать регрессу эндометриоидных очагов (возможно, вследствие
ингибирующего влияния на активность ЭРa). Мифепристон – первый препарат
из селективных прогестерон–рецепторных модуляторов, который использовали
для лечения эндометриоза. Эффективность терапии зависела от
продолжительности лечения и дозы (50 или 100 мг). Неблагоприятного
влияния на липидный профиль и минеральную плотность костной ткани не
отмечено, однако довольно частыми были побочные эффекты (тошнота,
приливы, рвота и изменение активности печеночной трансаминазы). В
последние годы за рубежом для лечения эндометриоза с успехом применяются
вагинальные формы даназола (100 мг/сут. в 0,2 мл геля), а также в виде
вагинального кольца. Изменение пути введения даназола может оказаться
достаточно перспективным, принимая во внимание его
высокую эффективность, однако имеют место побочные реакции при приеме
пероральных форм. Как известно, к важнейшим факторам, инициирующим
ангиогенез, являющийся ключевым фактором выживания и дальнейшего
развития эндометриоидных имплантов, относится сосудистый эндотелиальный
фактор роста. В настоящее время известна только одна работа с
применением ингибитора ангиогенеза талидомида у пациенток с болевым
синдромом, связанным с эндометриозом. Как уже отмечалось, образование
простагландинов (ПГ) в эктопически расположенных эндометриальных клетках
является одним из важных патогенетических звеньев ГЭ. Фермент
циклооксигеназа (ЦОГ), участвующий в синтезе ПГЕ2 и ПГG2, представлен
двумя изоформами – ЦОГ–1 и ЦОГ–2. В комплексной терапии ГЭ уже давно
широко применяются неспецифические нестероидные противовоспалительные
препараты (НПВП), обладающие достаточно выраженными побочными эффектами
со стороны желудочно–кишечного тракта при пероральном приеме. Появились
работы о более успешном купировании дисменореи, диспареунии и
хронических тазовых болей при исполапароскопическому обследованию по поводу бесплодия за период 1989–2000 гг., частота наружного ГЭ составила около 47%. В последние годы число диагностированных случаев заболевания демонстрирует экспоненциальный рост. В структуре гинекологической заболеваемости ГЭ прочно удерживает третье место после воспалительных заболеваний и миомы матки, приводя к значительным нарушениям репродуктивной функции, стойкому болевому синдрому, бесплодию, нарушению функции смежных органов и инвалидизации в тяжелых случаях. Таким образом, ГЭ перестает быть только медицинской проблемой, приобретая все большее социальное значение. Поскольку в 10–15% случаев при тяжелых формах заболевания могут поражаться органы малого таза (кишечник, мочевой пузырь и др.), эта проблема актуальна для хирургов, урологов и других специалистов. Существуют единичные сообщения о том, что данная патология встречается уже в подростковом возрасте. Установить истинную частоту «юношеского эндометриоза»; намного сложнее, чем у женщин репродуктивного возраста, у которых лапароскопическое обследование нередко проводится не только в связи с клиническими проявлениями эндометриоза, но и с бесплодием. Среди юных пациенток, перенесших лапароскопию по поводу хронических тазовых болей, подтвержденная частота эндометриоза варьирует в широких пределах – от 19 до 73%. В этой популяции ГЭ является одной из самых распространенных причин болевого синдрома, проявляется дисменореей, диспареунией и в дальнейшем способствует бесплодию. Малоизученным и спорным является также вопрос о проявлениях ГЭ в постменопаузе. Существуют данные о рецидивировании эндометриоза на фоне монотерапии эстрогенами, а также о возможности его возникновения в постменопаузе de novo.
Этиопатогенез
Впервые клинический случай эндометриоза был описан Рокитанским почти 150 лет назад, однако причины возникновения ГЭ, методы диагностики и лечения активно обсуждаются до настоящего времени. Все исследователи сходятся во мнении, что заболевание носит мультифакториальный характер. К этиопатогенетическим можно отнести генетические, эндокринные, иммунные факторы, неблагоприятные экологические условия и др. Наиболее распространенной теорией патогенеза эндометриоза является представление об имплантации жизнеспособных клеток эндометрия в области малого таза при ретроградной менструации, которая убедительно продемонстрирована во многих клинических исследованиях. Однако этот процесс является физиологическим и происходит у всех женщин вне зависимости от наличия эндометриоза. Кроме того, описаны случаи эндометриоза у девочек, вступивших в стадию полового созревания, в период от телархе до наступления менархе, что свидетельствует в пользу эмбриональной теории развития заболевания.
Нет никакого сомнения в том, что эндометриоз является гормонозависимым заболеванием. Показано, что развитие различных форм эндометриоза происходит на фоне нарушений функционирования гипоталамо–гипофизарно–яичниковой системы, к которым относится недостаточность желтого тела, синдром неовулирующего фолликула и др., что может приводить к бесплодию, помимо воздействия многочисленных неблагоприятных перитонеальных факторов, функциональной неполноценности эндометрия и изменения анатомо–функциональных взаимоотношений в малом тазу.
Показано, что у пациенток с ГЭ эндометриоидные гетеротопии являются дополнительным источником образования локальных эстрогенов. В стромальных клетках эндометриоидных имплантов обнаружен высокий уровень активности ароматазной мРНК. Под воздействием фермента ароматазы андростендион внутри импланта может преобразовываться в эстрадиол. В свою очередь, постоянная локальная продукция эстрогенов способствует повышению образования простагландинов Е2 (ПГЕ2) вследствие их стимулирующего влияния на фермент циклооксигеназу 2 типа, в более высокой концентрации представленный в клетках стромы эктопически расположенного эндометрия. Создается патологический «замкнутый круг», объясняющий взаимосвязь пролиферативных и воспалительных процессов, характерных для эндометриоза. Кроме того, выраженная локальная гиперэстрогения способствует повышению активности сосудистого эндотелиального фактора роста и усилению неоангиогенеза. Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между экспрессией ароматазы и выраженностью болевого синдрома, наличием воспалительных заболеваний органов малого таза и тяжестью заболевания, что, возможно, в будущем позволит использовать определение активности данного фермента в эндометриоидных гетеротопиях в качестве дополнительного диагностического маркера и критерия прогноза заболевания, а также рекомендовать ингибиторы ароматазы в качестве патогенетической терапии.
Полагают, что у здоровых женщин клетки эндометрия не должны выживать при их эктопической локализации, во–первых, вследствие их запрограммированной гибели (апоптоза), во–вторых, из–за влияния микроокружения брюшины – компонентов, содержащихся в перитонеальной жидкости. Однако у пациенток с ГЭ отмечается снижение апоптоза в клетках эндометрия по сравнению со здоровыми женщинами, еще более выраженное в эктопических очагах, вследствие чего повышается их пролиферативная активность и усиливается способность к аномальной имплантации, выживанию и росту в эктопических очагах. Большое значение может иметь и снижение ингибирующего потенциала микроокружения брюшины (в частности, неспособность клеток, обладающих цитотоксическими свойствами, к элиминации эктопически расположенного эндометрия).
Получено много аргументов в пользу того, что ГЭ относится к разряду аутоиммунных заболеваний, что определяется многофакторной генетической предрасположенностью отдельных женщин к его развитию. Наружный ГЭ представляет собой весьма удобную модель для изучения нарушений иммунитета при патологическом разрастании эктопически расположенных тканей. Важная роль иммунной системы в контроле пролиферации и дифференцировки клеток является одним из основных постулатов фундаментальной иммунологии, рассматривающей неопластические процессы, как результат «поломки» надзорных функций иммунной системы, хотя, конечно, ГЭ не относится к такого рода заболеваниям. Эти представления дают дополнительные возможности не только для улучшения диагностики, но и для развития методов терапии, связанных с изменениями функций различных компонентов иммунной системы, определяющих противоопухолевый иммунитет. В этом плане наибольший интерес представляет оценка нескольких параметров, участвующих: 1) в контроле пролиферации и локализации клеток; 2) в механизмах неоангиогенеза; 3) в регуляции процессов апоптоза. Известно, что основную роль в реализации «надзорных» функций иммунной системы играют три компонента – цитотоксические лимфоциты, интерфероны и макрофаги.
Несмотря на несомненную важность определения маркеров системных изменений иммунитета, полагают, что основное значение в патогенезе наружных форм ГЭ имеет все же местное взаимодействие компонентов иммунной системы и патологически измененных клеток, поэтому особое значение придается активности локальных факторов, в частности, макрофагов перитонеальной жидкости. Регресс или прогрессирование очагов наружного ГЭ обусловливаются взаимодействием макрофагов со стромальными эндометриальными клетками с последующим синтезом цитокинов (интерлейкинов, факторов роста, интерферонов), которые способствуют гибели или, наоборот, усилению пролиферации этих клеток. Таким образом, именно в очаге локализации эндометриоидных гетеротопий происходят те драматические события, которые определяют пути развития заболевания – либо в сторону его прогрессирования, либо ремиссии за счет лизирования имплантов. В связи с этим дальнейшее изучение иммунных «поломок» в патогенезе ГЭ представляет весьма актуальным направлением с целью разработки новых эффективных направлений терапии: например, методов селективной стимуляции защитных функций мононуклеарных фагоцитов и цитотоксических лимфоцитов с использованием активирующих цитокинов и их ансамблей.
Неблагоприятные экологические факторы (пестициды, диоксины, нитраты, консерванты в пищевых продуктах и др.) могут провоцировать нарушения иммунной системы, патологические эффекты мутантных генов и способствовать развитию эндометриоза, который, безусловно, с этой точки зрения относится к болезням цивилизации. В настоящее время много внимания уделяется изучению генов детоксикации в развитии эндометриоза, полиморфные варианты которых могут приводить к нарушению слаженного взаимодействия между оксидантами и антиоксидантами и развитию оксидативного стресса. Ключевая роль в генерации активированных кислородных метаболитов отводится в настоящее время так называемой реакции Фентона, или реакции разложения перекисей с образованием высокореактивных гидроксильных радикалов в присутствии металлов переменной валентности, а именно – железа и меди. Металлопротеины – белки семейства трансферринов (церулоплазмин, лактоферрин и др.), связывая ионы металлов переменной валентности, препятствуют их вовлечению в реакции Фентона с образованием избытка активированных кислородных метаболитов, а потому считаются важными компонентами системы антиоксидантной защиты организма.
Таким образом, в настоящее время продолжается активное изучение патогенеза ГЭ с применением клинико–морфологических, молекулярно–биологических методов, включая генетические методы. Выявлена ключевая роль определенных характеристик эутопического эндометрия и подтверждена важность влияния таких молекулярно–биологических процессов, как апоптоз, пролиферация, инвазия, неоангиогенез, на формирование эндометриоидных гетеротопий, на клиническое течение и прогноз заболевания.
Диагностика
Тщательный сбор анамнеза – важнейший инструмент в руках врача, поскольку большинство симптомов ГЭ носит циклический характер. Основные клинические проявления ГЭ представлены в таблице 1. Важным подспорьем для постановки правильного диагноза служит гинекологический осмотр и трансвагинальное, а при необходимости – трансректальное УЗИ. Для диагностики глубоких инфильтративных форм с поражением кишечника и других органов малого таза предпочтительно проведение трехмерного УЗИ, а также КТ и МРТ. К сожалению, все эти методы не эффективны для выявления перитонеальных форм эндометриоза, поэтому на сегодняшний день «золотым стандартом» для диагностики наружного ГЭ является лапароскопия. При этом окончательный диагноз устанавливается только после гистологического исследования биоптата, взятого из перитонеальных очагов. При гетеротопиях размерами больше 3 см, характеризующихся глубоким инфильтрирующим ростом, гистологическое исследование позволяет не только подтвердить диагноз, но и исключить их малигнизацию, отмечающуюся в редких случаях.
Лечение
Лечение ГЭ направлено на снижение, а в некоторых случаях полное купирование симптомов, восстановление фертильности, удаление эндометриоидных очагов и восстановление анатомии малого таза. Выбор метода терапии определяется размерами, локализацией и распространенностью очагов эндометриоза, характеристиками и тяжестью симптомов, желанием женщины иметь беременность и ее возрастом. К сожалению, до настоящего времени ни один из методов лечения наружного ГЭ, в том числе и хирургическое удаление эндометриоидных очагов, не обеспечивает ожидаемого эффекта и не решает проблему полноценной ремиссии заболевания. Медикаментозное лечение более чем за полувековой период также не оправдало надежд на полное выздоровление в связи с достаточно высокой частотой рецидивов, резистентностью некоторых клинических форм, а также серьезными побочными эффектами ряда препаратов. По–видимому, недостаточная эффективность лечения ГЭ связана с не выясненными до конца механизмами развития этого заболевания. На сегодняшний день комбинированная терапия, включающая хирургический подход и гормонотерапию, является единственно реальным методом лечения.
В основе медикаментозной терапии лежит постулат, согласно которому эктопический эндометрий находится под модулирующим влиянием половых гормонов. Существуют две основные стратегии медикаментозной терапии ГЭ, направленные на создание состояния:
– псевдодецидуализации («псевдобеременности»);
– гипоэстрогении («псевдоменопаузы»).
К терапии, способствующей развитию состояния «псевдобеременности», относятся пролонгированные/непрерывные курсы «чистых» прогестагенов, однако наиболее широко распространенным методом лечения является назначение низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в непрерывном режиме. Гестринон не нашел достаточно широкого применения из–за выраженных побочных эффектов.
У женщин, предъявляющих жалобы на легкие или умеренные боли, не желающих наступления беременности и не имеющих образований в малом тазу, нет необходимости начинать терапию с проведения лапароскопии (с диагностической и лечебной целью). Им можно назначить КОК в непрерывном режиме. Назначение КОК пациенткам с дисменореей позволяет ex uvantibus поставить диагноз «эндометриоз» в том случае, если эти симптомы купируются или значительно снижаются. Пропуск интервалов в приеме КОК приводит к стойкому подавлению функции яичников и обеспечивает стабильную блокаду овуляции. При длительном приеме КОК происходит инволюция железистого эпителия эндометрия, а нередко его атрофия, строма подвергается децидуальной трансформации, степень выраженности которой зависит от типа и дозы гестагенного компонента. Следует помнить главное правило – при лечении ГЭ следует добиваться не подавления овуляции как таковой, а достижения аменореи, когда прекращается гормональная активность в эндометриоидных очагах, эктопический эндометрий подвергается регрессу и не происходит образования новых очагов.
Состояние так называемой «псевдоменопаузы» достигается при назначении даназола и аГн–РГ. Что касается болевых ощущений, то терапия аГн–РГ дает ощутимый эффект уже в течение трех месяцев. Однако для профилактики рецидивов при эндометриозе III–IV степени лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев (4,3% рецидивов), т.к. в случае более короткого курса (3–4 месяца) частота рецидивов возрастет до 16–28%. Поскольку в условиях эстрогенного дефицита могут возникнуть вазомоторные симптомы, а главное – потеря костной массы, таким пациенткам проводится так называемая «возвратная» терапия монофазными эстроген–гестагенными препаратами для ЗГТ.
В связи с ключевой ролью иммунной системы в патогенезе ГЭ, большой интерес представляют сообщения о патогенетическом значении иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении наружного ГЭ. Важным условием успешного использования иммуномодуляторов является их влияние не только на системные компоненты иммунной системы, но и на локальные факторы, способствующие формированию и развитию эндометриоидного очага. В этой связи особую актуальность приобретает использование прогестагена четвертого поколения – диеногеста в составе препарата Жанин, включающего 2 мг диеногеста (дозу, эффективность которой для лечения эндометриоза доказана в многочисленных клинических работах) и 0,03 мг этинилэстрадиола. В экспериментальных работах показано, что в отличие от других прогестагенов диеногест более значительно снижает объем эндометриоидных имплантов, обладая прямым ингибирующим воздействием на пролиферацию эктопически расположенной ткани эндометрия, по–видимому, связанным не только с закономерным антипролиферативным прогестагенным эффектом, но и с подавлением активности протеинкиназы С. Помимо этого, диеногест способствует нормализации вызванных эндометриоидными имплантами нарушений внутриклеточных сигнальных систем и неблагоприятных иммунных сдвигов, а именно – уменьшает количество мононуклеаров в перитонеальной жидкости, повышает их естественную киллерную активность, снижает продуцирование макрофагами интерлейкина–1 β. Появились данные о подавлении под влиянием диеногеста процессов неоангиогенеза, являющегося важным патогенетическим звеном ГЭ.
Таким образом, Жанин обладает уникальным комбинированным воздействием, оказывает не только закономерный эффект на гормональный профиль пациенток с ГЭ, вызывает децидуализацию, а затем и атрофию эндометриоидных очагов, но также обладает локальным иммуномодулирующим воздействием и ингибирующим влиянием на неоангиогенез. Многие врачи на своем опыте убедились, что на фоне Жанина, назначаемого с контрацептивной целью, надежно подавляется овуляция, отмечается хороший контроль менструального цикла, значительно уменьшается менструальная кровопотеря и дисменорея. Однако на современном уровне знаний о хроническом рецидивирующем течении ГЭ представляется целесообразным непрерывный прием препарата в течение 18 лечебных циклов, что имитирует физиологическую ановуляцию во время беременности и последующей лактации, затем следует сделать перерыв на 3–4 месяца и повторить курс терапии.
Перспективы
В свете последних научных достижений к перспективным медикаментозным средствам для терапии ГЭ относятся: антагонисты Гн–РГ, ингибиторы ароматазы, агонисты эстрогеновых рецепторов b (ЭРb), модуляторы прогестероновых рецепторов, ингибиторы неоангиогенеза, селективные ингибиторы циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2). Антагонисты Гн–РГ непосредственно блокируют рецепторы Гн–РГ, а значит, выделение гонадотропина гипофизом и секрецию половых стероидов яичниками, но в отличие от агонистов Гн–РГ не вызывают начальной стимуляции образования этих гормонов. Теоретически антагонисты Гн–РГ должны «работать» быстрее и эффективнее, обладать большей приемлемостью вследствие более быстрого купирования симптомов по сравнению с агонистами Гн–РГ. Ингибиторы ароматазы (ИА) успешно прошли тестирование на моделях эндометриоза у приматов. В настоящее время ведется разработка методов комплексной терапии ГЭ с помощью ИА в комбинации с низкодозированными КОК или мини–пили. Более успешным оказалось использование первой комбинации, поскольку во втором случае подавление гипоталамо–гипофизарной системы оказалось недостаточным под влиянием низкой дозы прогестагена в составе мини–пили, а также вследствие снижения ингибиторного эффекта эстрогенов под влиянием ИА. Как известно, существует два типа эстрогеновых рецепторов: ЭРa и ЭР β. Активность ЭРa связана с пролиферацией эндометрия, функция ЭР β до конца не ясна. Согласно экспериментальным данным, агонисты ЭР β могут способствовать регрессу эндометриоидных очагов (возможно, вследствие ингибирующего влияния на активность ЭРa). Мифепристон – первый препарат из селективных прогестерон–рецепторных модуляторов, который использовали для лечения эндометриоза. Эффективность терапии зависела от продолжительности лечения и дозы (50 или 100 мг). Неблагоприятного влияния на липидный профиль и минеральную плотность костной ткани не отмечено, однако довольно частыми были побочные эффекты (тошнота, приливы, рвота и изменение активности печеночной трансаминазы). В последние годы за рубежом для лечения эндометриоза с успехом применяются вагинальные формы даназола (100 мг/сут. в 0,2 мл геля), а также в виде вагинального кольца. Изменение пути введения даназола может оказаться достаточно перспективным, принимая во внимание его высокую эффективность, однако имеют место побочные реакции при приеме пероральных форм. Как известно, к важнейшим факторам, инициирующим ангиогенез, являющийся ключевым фактором выживания и дальнейшего развития эндометриоидных имплантов, относится сосудистый эндотелиальный фактор роста. В настоящее время известна только одна работа с применением ингибитора ангиогенеза талидомида у пациенток с болевым синдромом, связанным с эндометриозом. Как уже отмечалось, образование простагландинов (ПГ) в эктопически расположенных эндометриальных клетках является одним из важных патогенетических звеньев ГЭ. Фермент циклооксигеназа (ЦОГ), участвующий в синтезе ПГЕ2 и ПГG2, представлен двумя изоформами – ЦОГ–1 и ЦОГ–2. В комплексной терапии ГЭ уже давно широко применяются неспецифические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие достаточно выраженными побочными эффектами со стороны желудочно–кишечного тракта при пероральном приеме. Появились работы о более успешном купировании дисменореи, диспареунии и хронических тазовых болей при использовании в минимально эффективной дозе специфических ингибиторов ЦОГ–2.
Прогноз
Генитальный эндометриоз относится к числу рецидивирующих заболеваний с непредсказуемым клиническим течением и прогнозом. По разным данным, после хирургического лечения рецидив заболевания в течение ближайших 4 лет отмечается в 20–25% случаев при перитонеальных формах и эндометриозе яичников и в 30% случаев при глубоких инвазивных формах. Согласно систематическому обзору базы данных Cochrane (Yap C et al. Cochrane Database Syst Rev 2008; (3):CD003678) назначение низкодозированных КОК в течение в среднем 28 циклов лечения снижает риск рецидивов до 6% по сравнению с контрольной группой женщин, не получавших этого лечения (риск рецидива достигал 49%). Применение в комплексной терапии больных с наружным генитальным эндометриозом антиоксидантных, противовоспалительных средств и иммуномодуляторов также представляется патогенетически обоснованным. льзовании в минимально эффективной
дозе специфических ингибиторов ЦОГ–2.
Прогноз
Генитальный эндометриоз относится к числу рецидивирующих заболеваний с
непредсказуемым клиническим течением и прогнозом. По разным данным,
после хирургического лечения рецидив заболевания в течение ближайших 4
лет отмечается в 20–25% случаев при перитонеальных формах и эндометриозе
яичников и в 30% случаев при глубоких инвазивных формах. Согласно
систематическому обзору базы данных Cochrane (Yap C et al. Cochrane
Database Syst Rev 2008; (3):CD003678) назначение низкодозированных КОК в
течение в среднем 28 циклов лечения снижает риск рецидивов до 6% по
сравнению с контрольной группой женщин, не получавших этого лечения
(риск рецидива достигал 49%). Применение в комплексной терапии больных с
наружным генитальным эндометриозом антиоксидантных,
противовоспалительных средств и иммуномодуляторов также представляется
патогенетически обоснованным.
