Главная » 2013»Октябрь»28 » Гипергомоцистеинемия у женщин с привычным невынашиванием
17:51
Гипергомоцистеинемия у женщин с привычным невынашиванием
Невынашивание беременности остается одной из важнейших
проблем современного акушерства. Частота этой патологии варьирует от 10
до 20% к числу диагностированных беременностей. Причин данной патологии
женской репродуктивной системы много, и значимую роль в ней занимают
нарушения гемостаза и иммунитета [8]. Гиперкоагуляционные изменения в
кровотоке могут возникать вследствие гипергомоцистеинемии (ГГЦ) [7]. Известно, что ГГЦ во время беременности приводит к таким осложнениям, как: привычная потеря плода, гестозы, плацентарная недостаточность, задержка развития плода.
ГГЦ – это нарушение обмена серосодержащих аминокислот (АК). Гомоцистеин
(ГЦ) является небелковой сульфгидрильной аминокислотой и синтезируется
из незаменимой аминокислоты метионин, которая поступает в организм
человека с пищей в форме животных белков. В норме метаболизм ГЦ
осуществляется двумя путями: 1) реметилированием; 2) транссульфурацией.
Реметилирование происходит за счет удаления одноуглеродного фрагмента из
АК серина с образованием метионина, катализатором является фермент
метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). В результате транссульфурации
ГЦ превращается в нетоксичную аминокислоту цистеин с помощью
цистатион–бета–синтетазы. Для осуществления вышеперечисленных
превращений ГЦ в качестве катализаторов необходимы: цианокобаламин,
пиридоксин, фолиевая кислота [3].
Присутствие в крови ГЦ более 8–10 мкмоль/л в современной литературе
называют независимыми факторами риска тромбоваскулярной болезни. При
достижении 12–18–20 мкмоль/л уровень ГЦ в плазме крови оценивают, как
умеренную ГГЦ, представляющую опасность нежелательного взаимодействия с
клетками крови и сосудистой стенкой [5]. Причины нарушения обмена ГЦ
бывают генетически детерминированные и приобретенные. К первым относят
генетические дефекты, которые приводят к неполноценности ферментов,
ответственных за метаболизм этой АК. На практике специалисты
основываются на частоте встречаемости дефектов гена MTHFR. Гомозиготная
недостаточность этого фермента встречается в 9,3% среди популяции, а
гетерозиготная форма генетического дефекта в 40% случаев [9]. При
гомозиготном дефекте MTHFR отмечается преждевременное поражение
сосудистой стенки, развитие тромбозов и разные поражения нервной
системы. Риск преждевременного развития сердечно–сосудистых заболеваний
увеличивается при этом в 3 раза.
К приобретенным причинам ГГЦ относят недостаток поступления с пищей
витаминов – кофакторов ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ (витамин
В12 – цианокобаламин, витамин В6 – пиридоксин, витамин В2 – флавин) и
фолиевой кислоты, которая является субстратом для лабильных метильных
групп метионинового цикла. Именно недостаток фолатов более всего
повышает уровень ГЦ в плазме крови. Гипергомоцистеинемии способствуют
такие заболевания, как артериальная гипертензия, хроническая почечная
недостаточность, гипотиреоз, В12 – дефицитная анемия, сахарный диабет 1 и
2 типа. Биохимический обмен ГЦ нарушается при употреблении многих
лекарственных препаратов, которые изменяют метаболизм витаминов,
гормональный статус, а также влияют на продукцию ГЦ [4]. Курение,
употребление большого количества кофе, физические нагрузки, хронический
алкоголизм также способствуют повышению уровня ГЦ.
Исследования последних лет показали, что эндотелий играет ведущую роль в
регуляции тромбоцитарно–сосудистого гемостаза посредством активного
взаимодействия с тромбоцитами, лейкоцитами и гуморальными компонентами
систем свертывания крови и фибринолиза [1,5]. Показано, что повышенный
уровень гомоцистеина оказывает прямое токсическое действие на эндотелий
сосудов. Вследствие этого усиливается тромбоцитарная адгезия, отложение
липопротеидов низкой плотности в стенке артерии, активируется
коагуляционный каскад, нарушается нормальный баланс
окислительно–восстановительных реакций [4,6].
Во время беременности физиологически уровень ГЦ снижается более чем на
50% ко 2–му триместру, в дальнейшем концентрация ГЦ остается неизменной в
течение всей беременности. Последствия развития ГГЦ во время
беременности: привычная потеря плода, инфаркты и
отслойка материнской части плаценты, гестозы, пороки развития у
внутриутробного плода (анэнцефалия, врожденные пороки сердца,
незаращение спинномозгового канала – spina bifida), хроническая
плацентарная недостаточность, исходом которой являются внутриматочная
задержка развития плода, хроническая гипоксия и возможная гибель плода
[2,7].
Целью нашей работы было оценить влияние гипергомоцистеинемии на течение и исход беременности.
Материалы и методы
Исследование проводилось на базе отделения патологии беременности ГУ НИИ АГ им. Д.О. Отто РАМН, Центра профилактики и лечения невынашивания беременности ГУЗ Санкт–Петербурга.
Обследовано 220 женщин с привычнымневынашиванием беременности. В процессе работы сформировано 4 группы пациенток. 1–ю группу составили 53 небеременные женщины с нормальным уровнем ГЦ в крови. Во 2–ю группу вошли 78 небеременных женщин с повышенным уровнем ГЦ. В 3–ю группу были отобраны 55 беременных женщин с нормальным уровнем ГЦ. 4–ю группу составили 34 беременные женщины с повышенным уровнем ГЦ. Структура невынашивания беременности представлена в таблице 1.
В составе комплексной подготовки к беременности у 60 женщин с ГГЦ
использовали специализированный витаминно–минеральный комплекс для
беременных Элевит Пронаталь, который содержит в своем составе 12
витаминов (включая 800 мкг фолиевой кислоты) и 7 минералов. Элевит
Пронаталь назначали за 3 месяца до предполагаемой беременности и в
течение ее.
Обследование беременных включало выявление генитальных инфекций,
определение половых стероидов. Иммунологическое обследование заключалось
в выявлении антифосфолипидных, антиспермальных антител, антител к
аннексину V, антител к эндометриальному антигену, антифосфолипидных
антител волчаночного типа в плазме крови. При исследовании системы
гемостаза анализировали параметры расширенных коагулограмм и
внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ), определяли уровень ГЦ в
плазме крови и выявляли полиморфизм C 677>T в гене MTHFR.
Проводилась ультразвуковая диагностика состояния органов малого таза.
Критерием статистической достоверности получаемых результатов считали
общепринятую в медицине величину p<0,05.
Результаты и обсуждение
Доказано, что неразвивающаяся беременность в анамнезе достоверно чаще
(p<0,01) встречается в группе небеременных женщин с ГГЦ (85,9±3,9%),
чем у женщин с нормальным уровнем ГЦ (64,8±6,5%). При анализе в
зависимости от срока самопроизвольного прерывания беременности выявлено,
что самопроизвольный выкидыш при сроке 5–8 недель беременности в 2–3
раза чаще встречается у женщин 2 группы (44,8±5,6%), чем у женщин 1
группы (18,9±5,4%, соответственно, p<0,01) (табл. 1).
Среди соматической патологии варикозная болезнь выявлялась у
небеременных женщин с ГГЦ (2 группа) в 2,5 раза чаще, чем без нее (1
группа) (p<0,01). У беременных с ГГЦ частота варикозной болезни была в
4,4 раза выше (32,4±8,0%), чем у пациенток с нормальным уровнем ГЦ
(7,3±3,5) (p<0,01).
Анализ расширенных коагулограмм у небеременных показал, что торможение
фибринолиза было только во 2–й группе с ГГЦ у 4 (5,1±7,8%) женщин.
Гиперагрегация тромбоцитов встречалась в 1–й группе у 21 (39,6±6,7%)
пациентки и достоверно (p<0,01) чаще во 2–й группе – у 50 (64,0±5,4%)
женщин. Вне беременности гиперагрегация тромбоцитов в 3–й группе
встречалась у 11 женщин, что соответствовало 20, 0±5, 4%, а в 4–й группе
у 18 пациенток (53,0±8,5%), с достоверной частотой (p<0,01). У
беременных из 3 группы в 1–м триместре гиперагрегация тромбоцитов
встречалась в 13 (21,8±5,6%) случаях, в 4–й группе гиперагрегация
тромбоцитов была отмечена достоверно (p<0,01) чаще – в 18 (53,0±8,5%)
случаев. Во 2–м триместре гиперагрегация тромбоцитов в 3–й группе
встречалась у 7 беременных (12,7±4,5%), в группе беременных с ГГЦ
гиперагрегация тромбоцитов встречалась достоверно (p<0,01) чаще – у
14 пациенток, что составило 41,0±8,4% случаев. В 3–м триместре у
беременных с нормальным уровнем ГЦ гиперагрегация тромбоцитов
встречалась у 11 (20,0±5,4%), у беременных с ГГЦ вышеназванный
показатель был выявлен у 18 (53,0±8,6%) пациенток c достоверной частотой
(p<0,01); остальные показатели коагулограммы не имели достоверных
различий между группами. При беременности повышение показателей ВАТ было
достоверно (p<0,01) реже – у 7 женщин в группе беременных с
нормальным уровнем ГЦ (12,7±4,5% случаев), тогда как у женщин из 4–й
группы гиперагрегация тромбоцитов была отмечена в 15 (44,0±8,5%)
случаях.
Мутация в гене MTHFR была выявлена у 31 (58,5±6,8%) небеременной женщины
с нормальным уровнем ГЦ и у 46 (59,0±5,6%) небеременных пациенток с
ГГЦ. У 21 (38,2±6,6%) беременной с нормальным уровнем ГЦ данная мутация
встречалась достоверно (p<0,05) реже, чем у 21 (61,8±8,3%) беременной
с повышенным уровнем ГЦ.
Среди иммунологических показателей антитела к эндометрию в 1–й группе
были обнаружены у 10 (6,6±5,3%) пациенток, во 2–й группе – у 34 женщин,
что составило 43,6±5,6% случаев.
Анализ течения беременности у женщин из 3 и 4 групп показал, что угроза
прерывания беременности встречалась достоверно (p<0,01) реже у
пациенток с нормальным уровнем ГЦ, что составило 25 (45,5±6,7%) случаев,
чем у беременных с ГГЦ – в 26 (76,5±7,3%) случаях. Хроническая
плацентарная недостаточность развивалась достоверно (p<0,01) чаще в
11 (32,4±8,0%) случаях у беременных с ГГЦ, чем у беременных с нормальным
уровнем ГЦ, что составило 6 (10,9±4,2%) случаев.
Плацентарная недостаточность формируется вследствие недостаточной
инвазии трофобласта в спиральные артерии матки и нарушения продукции
факторов, которые обеспечивают адекватную дилатацию сосудов плаценты. В
условиях ГГЦ происходит снижение биосинтеза простациклина в маточном и
плодово–плацентарном кровотоке, что сопровождается спазмом сосудов в
этом регионе и «отграничением» между материнским кровотоком и фетальным
[2].
Имеется ряд данных о том, что ГГЦ влечет за собой формирование гестоза, в
том числе и тяжелых его форм, вплоть до развития преэклампсии и
эклампсии. Специфичным признаком для позднего гестоза является дефицит
синтеза простациклина, одна из причин которого – ГГЦ. ГГЦ снижает
эластичность сосудистой выстилки, при этом снижается синтез
простациклина и усиливается рост артериальных клеток (сосудистый
компонент тромбоваскулярной болезни) [4]. Поскольку простациклин
обладает высокой антиагрегационной активностью и физиологически защищает
сосуды от формирования тромбов, влияние ГГЦ на изменение его уровня
является негативным, вызывая нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза,
которые выражаются в адгезии и агрегации тромбоцитов.
У 60 женщин с ГГЦ, которым назначали в составе комплексной подготовки к
беременности Элевит Пронаталь, в результате лечения произошла
нормализация уровня ГЦ в крови с 12,8±1,5 до 7,8±0,95 мкмоль/л
(p<0,05). Побочных явлений не было. Отмечена положительная динамика
снижения уровня ГЦ в крови после курса приема Элевита Пронаталь.
Исходы настоящей беременности показали, что частота родов увеличилась в
2,5 раза, а срочных родов – в 4 раза по сравнению с анамнезом. Частота
преждевременных родов при настоящей беременности уменьшилась в 6,6 раза
(5,8±3,2%) по сравнению с предшествующими беременностями (40,0±11,0%).
Частота самопроизвольных абортов и неразвивающейся беременности
снизилась в 6 и 10 раз соответственно.
