Главная » 2013»Октябрь»28 » Метаболические эффекты пробиотической терапии при вирусных диареях у детей
17:46
Метаболические эффекты пробиотической терапии при вирусных диареях у детей
Проблема острых кишечных инфекций (ОКИ) в педиатрии сохраняет свою
актуальность на современном этапе ввиду широкой распространенности,
значительной частоты развития тяжелых и осложненных форм болезни и
постинфекционных нарушений пищеварения, особенно у детей раннего возраста. По данным отечественной и зарубежной литературы, ведущее место в структуре острых кишечных инфекций занимают вирусныедиареи,
среди которых первое место принадлежит ротавирусной инфекции (60–80%)
[1–6]. Однако несмотря на значительные успехи в изучении эпидемиологии вирусных
кишечных инфекций, состояние лабораторной диагностики их в России
остается неудовлетворительным. Это связано с тем, что большинству
практических лабораторий современные методы лабораторной верификации
энтеропатогенных вирусов по–прежнему остаются недоступны. Основной
задачей практического врача на ранних этапах болезни является по
совокупности клинико–анамнестических данных установить осмотический тип диареи, характерный для вирусной этиологии заболевания, что необходимо в первую очередь для проведения адекватной этиопатогенетической терапии [7].
В последние годы дискутируется и неоднозначно оценивается роль изменений состава и функций микрофлоры кишечника в патогенезе вирусныхдиарей
и ее влияние на формирование клинической картины и исходов заболевания.
Лабораторная оценка нарушений микрофлоры кишечника по
микробиологическим критериям с современных позиций рассматривается, как
недостаточно информативный и «иллюзорный» метод диагностики, позволяющий
выявить лишь количественный состав доминирующих бактерий и не
отражающий функциональные характеристики микрофлоры кишечника, поэтому
продолжается поиск новых диагностических критериев, в т.ч. позволяющих
комплексно оценить состояние кишечной микрофлоры [8]. Одним из
перспективных методов диагностики функционального состояния микрофлоры
является метод газожидкостной хроматографии, с определением в фекалиях
больных спектров и уровней летучих жирных кислот (ЛЖК), позволяющий уже в
острый период инфекционного процесса оценить степень структурных и
функциональных нарушений микробиоценоза. ЛЖК представляют собой
метаболиты – конечные продукты ферментации сахаролитической анаэробной
микрофлоры (бифидобактерий, бактероидов, фузо–, эубактерий,
пептострептококков). Они участвуют в осуществлении большинства
физиологических функций индигенной микрофлоры в организме, основными из
которых являются поддержание гомео-стаза, в т.ч. водно–электролитного
баланса, энергообеспечение колоноцитов, участие в регуляции моторики и
иммунокоррекции, противовирусное и антибактериальное действие и т.д.
Известно, что при различных патофизиологических состояниях
желудочно–кишечного тракта и его заболеваниях процесс образования,
всасывания и утилизации ЛЖК нарушается; поэтому общая концентрация и
особенно соотношения отдельных ЛЖК в фекалиях меняются. Следовательно,
разнонаправленные отклонения от физиологической нормы уровней и спектров
этих метаболитов могут служить биохимическими маркерами структурных и
функциональных нарушений кишечного микробиоценоза и патологических
состояний, связанных с микробиологическим дисбалансом (табл. 1) [9–12].
Другой немаловажной задачей остается поиск новых эффективных схем этиопатогенетической терапиивирусных кишечных инфекций. Наиболее изученным и во многом практически реализованным направлением терапии
ОКИ различной этиологии является применение пробиотиков на основе
микробов – представителей нормальной микрофлоры: бифидо–, лактобатерий,
микробов–антагонистов, как в моно–, так и в поликомпонентном составе
(табл. 2). Несмотря на широкое использование, биопрепараты на основе
живых микроорганизмов не всегда оказываются эффективными,
что может быть связано как с быстрой элиминацией вводимых в агрессивную
среду штаммов из–за высокой толерантности иммунной системы к
собственной микрофлоре, так и с низкой активностью лиофилизированных
бактерий в ЖКТ [13]. Поэтому наиболее перспективным является внедрение в
клиническую практику пробиотиков метаболического типа,
созданных на основе компонентов микробных клеток и/или их метаболитов, в
т.ч. и короткоцепочечных жирных кислот. Этот класс препаратов
осуществляет регулирующее влияние на микроэкологию кишечника и
симбиотные отношения макроорганизма и микрофлоры за счет нормализации
функционального состояния последней. Данная терапия
наиболее физиологична, поскольку направлена на создание оптимальных
условий для роста собственной нормальной микрофлоры и позволяет
организму ребенка самому справиться с заболеванием, а также сводит к
минимуму возможность побочных эффектов от лечения, что особенно актуально в педиатрической практике [14,15].
Представителем класса пробиотиков метаболического типа
является Хилак форте (Hylak Forte, Ratiopharm) – препарат,
представляющий собой оптимизированный набор метаболитов нормальной
микрофлоры: молочную кислоту, аминокислоты, ЛЖК и прочие ингредиенты.
Препарат создает оптимальный уровень pH в просвете кишечника,
неблагоприятный для роста патогенной и условно–патогенной микрофлоры,
повышает колонизационную резистентность слизистой оболочки, способствует
восстановлению микроэкологии кишечника через нормализацию индигенной
микрофлоры. Помимо этого, под действием препарата нормализуется
естественный синтез витаминов группы В и К, улучшаются физиологические
функции и регенеративные процессы в слизистой оболочке ЖКТ,
восстанавливается нарушенный водно–щелочной баланс в просвете кишечника.
Возрастные дозы препарата для детей 1–3 лет составляют
20–30 капель 3 раза в сутки. Препарат принимают внутрь до приема пищи в
небольшом количестве жидкости, исключая молоко.
Целью данного исследования явилась оценка клинико–лабораторной эффективности препарата Хилак форте у детей при острых кишечных инфекциях вирусной этиологии в острый период болезни и его влияние на метаболитный статус.
Материалы и методы
Исследование проводилось на базе 4–го инфекционного отделения и кабинета катамнеза Тушинской Детской
городской больницы у стационарных и амбулаторных больных. Под
наблюдением находились 24 ребенка обоего пола с легким и среднетяжелым
течением острых кишечных инфекций, включенных в основную группу, и 20 детей,
составивших группу сравнения. Все дети, вошедшие в исследование, были
сопоставимы для статистической обработки полученных результатов по
возрасту (1–3 года), патогенезу развития диарейного синдрома (осмотический тип диареи)
и топике поражения желудочно–кишечного тракта. Из исследования были
исключены больные тяжелыми формами заболевания, а также пациенты, в терапии
которых использовались антибиотики. Дети были госпитализированы в
стационар не позднее вторых суток болезни. Амбулаторно, до момента
госпитализации получали симптоматическую терапию: жаропонижающие,
спазмолитики, противорвотные средства. С первых суток пребывания в
стационаре всем детям проводилась «базисная» терапия, включающая в себя
диету (соответствующую возрасту, тяжести состояния с учетом наличия
аппетита, рвоты), регидратационную терапию в зависимости от наличия и
степени тяжести эксикоза (оральная регидратация или внутривенная
инфузионная терапия) и назначение симптоматических препаратов по
показаниям. Хилак форте назначался детям основной группы по 20–30 капель
3 раза в сутки. Продолжительность терапии препаратом Хилак форте
составила 7 дней. В группе сравнения дети получали пробиотик
бифидумбактерин по 5 доз 3 раза в сутки.
Клинический эффект терапии оценивался по данным
клинических наблюдений: улучшению общего самочувствия, срокам
исчезновения симптомов интоксикации, тошноты, рвоты, абдоминального
синдрома, явлений метеоризма, купирования признаков эксикоза, срокам
нормализации стула.
В комплекс лабораторной диагностики наряду с общеклиническими анализами
крови и мочи, были включены бактериологический анализ кала на кишечную
группу и исследование фекалий на наличие ротавирусного антигена методом
латекс–агглютинации. Кроме того, всем детям, вошедшим в исследуемую
группу, двукратно (до и после лечения) проводилось комплексное
исследование кала, включающее копрологию, оценку микробиоценоза
кишечника с определением метаболической активности
микрофлоры по количественному содержанию и спектрам летучих жирных
кислот (ЛЖК) методом газо–жидкостной хроматографии. Данное исследование
проводилось на базе НИФ «Ультрасан» ГУ МНИИЭМ имени Г.Н. Габричевского
[к.б.н. О.А. Кондракова, к.х.н. А.М. Затевалов].
Результаты и обсуждение
Среди 24 основной группы детей было 12 мальчиков (50%) и 12 девочек
(50%) в возрасте от 1 до 3 лет (средний возраст – 2,06±0,74 года). По
тяжести течения кишечной инфекции все дети были распределены следующим
образом: у 11 из них (45,8%) имела место легкая форма заболевания, а у
13 (54,2%) – среднетяжелая. Этиологический диагноз был расшифрован в 10
случаях, что составило 41,6%. У всех этих детей выявлен ротавирус,
причем у двух детей из одной семьи наряду с ротавирусом выделена
Salmonella enteritidis jena. В остальных 14 случаях (58,3%) этиология
заболевания осталась нерасшифрованной. У всех детей клинически отмечался
осмотический тип диареи. Топика поражения желудочно–кишечного тракта у
всех детей также была идентичной: заболевание протекало с вовлечением в
патологический процесс верхних отделов ЖКТ (гастроэнтериты, энтериты) и в
100% случаев сопровождалось явлениями метеоризма. 10 детей (41,6%)
основной группы до момента заболевания имели отягощенный фон в виде:
атопического дерматита (6 детей), функциональных нарушений ЖКТ
(дискенезия желчевыводящих путей – 3 ребенка, функциональные запоры – 2
ребенка), у 1 ребенка имела место лактазная недостаточность. У 9 детей
этой группы ранее выявлялись те или иные нарушения в составе кишечной
микрофлоры, по поводу чего проводились курсы терапии различных
пробиотиков.
Анализируя динамику основных клинических синдромов ОКИ у детей,
получавших Хилак форте, установлено, что во всех случаях положительный
эффект в той или иной степени направлен на уменьшение или полное
исчезновение симптомов инфекционного токсикоза, сокращение частоты
стула, улучшение его характера и консистенции, купирования рвоты и
вместе с тем уменьшение выраженности эксикоза (рис. 1).
Так, симптомы интоксикации до начала лечения отмечались у 41,6% детей в
основном со среднетяжелым течением инфекции. Продолжительность
интоксикации в исследуемой группе колебалась от 1 до 3–х дней и в
среднем составила 2,2±0,66 дня, против 2,7±0,71 – в группе сравнения.
Причем к концу 2–х суток пребывания в стационаре у всех детей основной
группы отмечалось значительное улучшение состояния: они становились
более активными, исчезали вялость и слабость, снижалась температура,
появлялся аппетит. Средняя продолжительность лихорадочного периода
составила 1,95±0,65 дня (3,1±0,60 – в группе сравнения). Рвота в начале
заболевания имела место у 23 детей (95,8%) основной группы; выраженность
ее колебалась от 1 до 12 раз в сутки и в ряде случаев определяла
развитие эксикоза. Однако к концу первых суток на фоне проводимой
регидратации отмечалось значительное сокращение частоты рвоты, а у 4–х
детей (17,3%) она полностью купировалась. Средняя продолжительность
симптома «рвота» составила 2,0±0,67 дня (2,6±0,60 – в контроле). У 19
детей исследуемой группы (79%) заболевание сопровождалось абдоминальным
синдромом, потребовавшим в некоторых случаях (у 29% детей) исключения
острой хирургической патологии. Боли в животе были без четкой
локализации и всегда сопровождались урчанием при пальпации по ходу
кишечника и явлениями метеоризма. Продолжитель-ность абдоминального
синдрома колебалась от 1 до 3–х дней и в среднем составила 1,5±0,60 дня.
Наиболее постоянным признаком, встречающимся у всех больных обеих
групп, был кишечный синдром. Частота стула при среднетяжелых формах
инфекции была наибольшей
(от 7 до 15 р/сут.) и в среднем составила 10,2±2,38 р/сут. При легком
течении кишечной инфекции частота стула не превышала 6 р/сут. (в среднем
– 3,9±1,04 р/сут). Во всех случаях, независимо от этиологии и тяжести
инфекции стул носил водянистый характер, без патологических примесей; у 8
детей (33,3%) в стуле визуально определялись непереваренные кусочки
пищи. Продолжительность диареи колебалась от 2 до 6 суток и в среднем
составила 3,58±0,97 дня в основной группе, против 4,13±1,01 дня – в
группе сравнения.
В зависимости от выраженности патологических потерь жидкости, особенно
при неадекватно проводимой регидратационной терапии в первые часы
болезни у 11 детей основной группы (45,8%) отмечались явления эксикоза
от I до II степени (в 54,5% случаев – I степени, в 36,3% – I–II степени,
в 9% – эксикоз II степени). В 45,4% случаев детям с выраженным
эксикозом в течение первых двух суток, с целью регидратации,
потребовалось проведение внутривенной инфузионной терапии. Длительность
эксикоза на фоне лечения не превысила 3–х суток и в среднем составила
1,8 ±0,72 дня. У 50% детей группы сравнения также отмечались явления
эксикоза I–II степени. Средняя продолжительность эксикоза в этой группе
составила 2,2±0,79 дня.
Продолжительность лечения и пребывания в стационаре детей, больных ОКИ,
колебалась от 2–х до 7 дней и в среднем составила 4,6±1,25 дня в
исследуемой группе (5,7±1,06 – в группе сравнения). Длительность
госпитализации в основном определялась тяжестью заболевания (5,4±0,77
дня – при среднетяжелых формах, против 3,6±0,92 дня – в случае легких) и
наличием фоновой патологии (5,6±0,84 дня – у детей с отягощенным фоном,
против 3,9±0,95 дня – у детей, ранее здоровых). Клинически все дети,
вошедшие в исследование, были выписаны из стационара в
удовлетворительном состоянии с улучшением самочувствия и купированием
основных клинических синдромов. Переносимость препарата оценивалась
родителями как «очень хорошая» в 29% случаев, «хорошая» – в 50%,
«удовлетворительная» – в 21%случаев. Ни в одном случае отмены препарата
не потребовалось.
Всем детям исследуемой группы в течение последующих 2–х недель после
выписки из стационара проводилось катамнестическое наблюдение за
состоянием здоровья с повторным исследованием метаболической
активности кишечной микрофлоры по окончании курса терапии препаратом
Хилак форте (на второй неделе). В ходе катамнестического наблюдения
после выписки из стационара ни у одного ребенка не отмечалось ухудшения
состояния. У всех детей была нормальная температура тела, аппетит,
физическая активность. У двоих детей (8,3%) с отягощенным фоном (пищевая
аллергия у одного ребенка и функциональный запор – у второго)
отмечались функциональные нарушения ЖКТ в виде задержки стула в течение
1–2 суток. Им была рекомендована диета, назначены панкреатические
ферменты, на фоне чего, через 1 неделю отмечалась положительная
динамика.
Таким образом, у детей, больных ОКИ с осмотическим типом диареи,
получавших в острый период наряду с регидратационной терапией курс
препарата Хилак форте, отмечалось достоверно (р<0,05) более быстрое и
стойкое купирование основных проявлений болезни (интоксикации,
эксикоза, кишечного и абдоминального синдромов), сокращение сроков
пребывания в стационаре, по сравнению с группой детей, получавших
бифидумбактерин, что позволяет рекомендовать Хилак форте в качестве
средства патогенетической терапии легких и среднетяжелых форм
неинвазивных ОКИ у детей.
Анализ результатов лабораторного обследования не выявил существенных
отклонений от нормы в показателях общеклинических анализов крови и мочи.
При исследовании микробиоценоза в острый период болезни у 100% детей
отмечались изменения в количественном и качественном составе кишечной
микрофлоры, соответствующие I – II степени дисбактериоза, и проявлялись в
основном пониженным уровнем бифидо– и лактофлоры, снижением общего
количества кишечной палочки, сопровождающееся ростом E. coli с
измененными ферментативными свойствами. На этом фоне отмечался рост
популяций условно–патогенной микрофлоры, чаще всего в сочетании (в 8% –
стафилококк, 37,5% – энтерококк, 3% – протей, 11% – клебсиелла, 11% –
Сandida). При исследовании микрофлоры в динамике через 7 дней от начала
лечения существенных изменений в ее составе не выявлено.
Одновременно с исследованием микрофлоры кишечника проводилась оценка ее
функциональной активности по совокупности показателей уровней и спектров
ЛЖК, являющихся продуктом жизнедеятельности наиболее функционально
значимой анаэробной сахаролитической флоры с параллельной оценкой
копрологических показателей (рис. 2). У всех детей, включенных в
исследование, выявлен как исходно низкий общий уровень метаболитов
(суммарная концентрация ЛЖК), так и изменения в спектрах отдельных ЛЖК
(С2, С3, С4 и их изоформ) с нарушением их соотношений, отражающих
нарушения в структуре анаэробной популяции, энергодефицит колоноцитов.
При этом степень тяжести заболевания коррелировала с глубиной метаболических
нарушений микрофлоры: среднетяжелые формы сопровождались более низкими
показателями общего уровня ЛЖК, а также более существенным угнетением
активности анаэробных популяций (анаэробный индекс), По данным
копрологии у 23 больных (95,8%) выявлены изменения в виде нарушения
переваривания жиров и углеводов, отражающие функциональные нарушения
поджелудочной железы и недостаток желчеотделения, сопровождающие
кишечные инфекции вирусной этиологии. На фоне 7–дневного курса терапии
препаратом Хилак форте, несмотря на отсутствие существенных изменений в
структуре кишечной микрофлоры, отмечается улучшение в метаболитном
статусе, что в первую очередь характеризуется тенденцией к нормализации
общего уровня ЛЖК и их соотношений. Улучшается функциональное состояние
анаэробной популяции. Вместе с тем имеет место улучшение копрологических
показателей.
Таким образом, проводимый наряду с микробиологическим исследованием
биохимический анализ кала по уровням и спектрам ЛЖК дает возможность
быстро и комплексно оценить не только структурные, но и функциональные
изменения микрофлоры, встречающиеся у больных острыми кишечными
инфекциями вирусной этиологии, что позволяет считать назначение им
пробиотиков метаболического типа патогенетически обоснованным. На фоне
терапии препаратом Хилак форте наряду с положительным клиническим
эффектом отмечается улучшение метаболической активности индигенной флоры
без существенных изменений в ее структуре, что доказывает преимущество
комплексного анализа, включающего исследование уровней и соотношений ЛЖК
над «рутинным» микробиологическим исследованием и позволяет по–новому
интерпретировать его результаты.
