У пациентов с острымбронхитом и
продуктивным кашлем раннее назначение секретолитических и отхаркивающих
препаратов с целью восстановления мукоцилиарного клиренса является
важной мерой профилактики суперинфекции. Особое значение это имеет у детей.
Такие лекарственные растения, как тимьян и плющ, способствуют
эффективному откашливанию благодаря разжижению вязкой бронхиальной слизи
и улучшению транспортной функции ресничек [1]. В двойном–слепом
исследовании, включавшем взрослых с острымбронхитом
и продуктивным кашлем, ежедневно оценивали частоту приступов кашля с
помощью ручного счетчика. Показано, что назначение жидкого экстракта
травы тимьяна и листьев плюща сопровождалось быстрым и выраженным
уменьшением количества приступов кашля [3]. У детей,
особенно младшего возраста, самостоятельный точный подсчет эпизодов
кашля не представляется возможным, так как счетчик будет использоваться
скорее как игрушка. Постмаркетинговые наблюдательные (обсервационные)
исследования в соответствии с Германским Законом о лекарственных
препаратах (§ 67, абзац 6) дают возможность не только защитить детей
от непредвиденных побочных эффектов лекарственных препаратов, но и
повысить эффективность и безопасность лекарственных средств. Основной
целью данного постмаркетингового наблюдательного исследования (ПНИ) было
показать безопасность амбулаторного лечения жидким экстрактом травы тимьяна и листьев плюща (сиропом Бронхипрет®) у детей и подростков в соответствующих возрасту дозах.
Методы
Дизайн исследования
Данное проспективное ПНИ проводили в 60 медицинских офисах
частнопрактикующих врачей–педиатров и семейных врачей в Германии с
начала ноября 2005 г. по начало марта 2006 г. В соответствии с
наблюдательным (обсервационным) характером исследования не требовалось
проведение диагностических и лечебных мероприятий, которые бы выходили
за рамки стандартных процедур при остромбронхите у детей и подростков. Такие ПНИ не вызывают сомнений с точки зрения этики.
Критерии включения
В ПНИ включали пациентов женского и мужского пола в возрасте 2–17 лет с диагнозом острогобронхита
(ICD–10: J20) и наличием продуктивного кашля в течение 2 дней и более.
Пациенты должны были иметь 10 и более эпизодов кашля в сутки,
предшествующих началу лечения (по оценке родителей или подростков с 13 лет) и оценку 5 баллов и более по шкале тяжести бронхита
(Bronchitis Severity Score, BSS) [3]. Эпизодом кашля считали три или
более следующих друг за другом кашлевых толчка, не разделенных вдохом. Лечение
Пациенты принимали сироп от кашля в соответствующих возрасту дозировках
(2–5 лет: 3 x 3,2 мл; 6–11 лет: 3 x 4,3 мл, 12–17 лет: 3 x 5,4 мл),
согласно действующей инструкции по применению препарата [2].
Длительность терапии зависела от течения заболевания у каждого пациента.
Разрешалось применение любых других препаратов, все назначения должны
были быть документированы.
В 100,0 г сиропа Бронхипрет® содержатся действу-ющие компоненты: 15,0 г
жидкого экстракта травы тимьяна (1:2–2,5; экстрагирующее вещество по DAB
[Германская фармакопея, Deutsches Arzneibuch]), 1,5 г жидкого экстракта
листьев плюща (1:1; экстрагирующее вещество: этанол 70% в объемном
отношении) и 7% этанол (в объемном отношении). Вспомогательные вещества:
сироп мальтитный; калия сорбат и вода очищенная.
Сбор данных/длительность наблюдения
Длительность наблюдения в рамках ПНИ составляла в среднем 10 дней. Было
запланировано три эпизода оценки состояния и регистрации данных в
обычные для заболевания временные промежутки:
• при первом визите к врачу в начале заболевания (исходные данные, день 0);
• промежуточная оценка на 2–м визите (4–й день);
• заключительная оценка на 3–м визите (10–й день).
Сбор данных проводили с помощью стандартизированных историй болезни в соответствии с планом наблюдения.
Критерии оценки
На 1–м визите регистрировали демографические данные, критерии включения,
сопутствующие заболевания, предшествующую терапию и температуру тела.
Первичным критерием оценки эффективности препарата в исследовании
являлось изменение клинической симптоматики по шкале BSS в среднем через
4 (визит 2) или 10 дней (визит 3) по сравнению с исходным состоянием
(на визите 1). Вторичными критериями оценки эффективности являлись
изменение частоты приступов кашля (по оценке родителей/подростков)
за сутки, оценивавшееся по утрам (визиты 2 и 3), по сравнению с
исходной (визит 1), а также ответ на терапию (доля ответивших на терапию
(респондеры) = пациенты с выздоровлением или улучшением и доля не
ответивших на терапию (нон–респондеры) = пациенты без изменений или с
ухудшением).
На визитах 2 и 3 регистрировали изменение сопутствующей терапии и
течения сопутствующих заболеваний. Для оценки переносимости оценивали
частоту нежелательных явлений (НЯ), переносимость препарата в целом, по
мнению врача и родителей/подростков, на 3–м визите и
динамику температуры тела (визиты 2 и 3). Долю принятых пациентами доз
препарата (комплайентность) оценивали по зафиксированным данным о
регулярности приема ежедневных доз.
Контроль качества
Чтобы обеспечить точную диагностику и правильное лечение
детей и подростков, в исследовании участвовали исключительно
врачи–педиатры и семейные врачи. Перед началом исследования примерно 80%
врачей посещались и инструктировались мониторами независимой
контрактной исследовательской организации, оставшиеся 20% врачей
получали инструкции по телефону. Во время ПНИ ход исследования
контролировали по телефону. После сбора данных с помощью компьютерной
обработки оценивали их полноту и достоверность. В случайной выборке,
включавшей 2,5% всех пациентов, проводили сверку данных ПНИ с исходными
историями болезни. Мониторирование ПНИ, планирование, регистрация данных
и статистический анализ проводились специалистами вышеуказанной
контрактной исследовательской организации.
Статистика
Описательный анализ данных проводили с помощью SAS®, версии 8.2, по
предварительно установленному плану статистического анализа.
Сопутствующие заболевания и НЯ обозначали в соответствии со словарем
MedDRA, версии 9.0, сопутствующие заболевания кодировали в соответствии с
классификацией ВОЗ (WHO–DRL, от сентября 2003 г.).
Результаты
Исследуемая популяция
В статистический анализ (вся популяция и стратификация по разным
возрастным группам) вошли данные 1234 пациентов, получавших терапию
жидким экстрактом травы тимьяна и листьев плюща (611 [49,5%] девочек,
623 [50,5%] мальчиков в возрасте от 7 мес. до 17 лет, из них 12 детей
младшего возраста [<2 лет], 372 дошкольника [2–5 лет], 438 школьников
[6–11 лет] и 412 подростков [12–17 лет]). Для включения в полную
анализируемую выборку (FAS) достаточные данные имелись у 1096 пациентов
(88,8%). В этой выборке в случае отсутствия оценки по шкале BSS
использовали предыдущую оценку. Популяция per protocol (PP) включала
полные данные 1044 пациентов (84,6%) (табл. 1). Данные пациента
исключали из полной анализируемой выборки в случае несоответствия
пациента критериям включения (менее 10 эпизодов кашля, отмеченных в день
перед 1–м визитом, и/или оценка <5 баллов по шкале BSS на 1–м
визите), и/или отсутствия оценки по шкале BSS на 2–м или 3–м визите
(исключение: выздоровление или прекращение приема препарата из–за его
неэффективности). В популяции PP недостающую оценку по шкале BSS
заменяли предыдущей только у тех пациентов, которые преждевременно
прекратили лечение из–за выздоровления или
неэффективности терапии. Самой частой причиной преждевременного
прекращения терапии являлось успешное лечение (выздоровление: n=352;
28,5%); только в одном случае (0,1%) причиной прекращения терапии
явилась плохая переносимость. У 51 пациента (4,1%) причиной прекращения
лечения стала недостаточная эффективность. 95 пациентов (7,7%) не
явились на контрольный визит. 734 пациента (59,5%) принимали препарат до
конца периода наблюдения (табл. 1). Из 1234 пациентов, включенных в
анализ, на 2 визит явились 1177 (данные промежуточной оценки) и на 3–й
визит – 1151 (данные заключительной оценки). Биометрический анализ
данных по переносимости проводили по вышеописанным четырем возрастным
группам (< 2 лет: n=12; 2–5 лет: n=272; 6–11 лет: n=438; 12–17 лет:
n=412). При оценке эффективности группа детей младшего возраста
отсутствовала, так как немногочисленные пациенты в возрасте менее 2 лет
были отнесены к возрастной группе «от 2 до 5 лет».
Лечение
В целом 973 пациента (78,8%) получали монотерапию экстрактом травы
тимьяна и листьев плюща, 135 пациентов (10,9%) – экстракт в комбинации с
антибиотиками и 126 пациентов (10,2%) – экстракт в комбинации с другими
препаратами (преимущественно назальными средствами и средствами от
простуды).
Дозы и отношение к терапии
Дозы препарата соответствовали рекомендованным в инструкции по
применению препарата для возрастных групп «от 2 до 5 лет», «от 6 до 11
лет» и «от 12 до 17 лет». Дети младше 2 лет, как правило, получали такие
же дозы, как в группе «от 2 до 5 лет». Отношение пациентов к терапии
было очень хорошим во всех возрастных группах. 91,0% – 94,8% родителей
или подростков сообщали о регулярном приеме назначенных дозировок.
Динамика критерия оценки эффективности
Клиническая симптоматика (шкала тяжести бронхита, Bronchitis Severity
Score [BSS]). При исходном обследовании средняя суммарная оценка по
шкале BSS составила 8,8±3,0 балла (PP). Как при монотерапии экстрактом
травы тимьяна и листьев плюща (исходная оценка по BSS 8,9 балла), так и
при сопутствующем лечении антибиотиками (исходная оценка по BSS 8,9
балла) отмечено быстрое и выраженное уменьшение клинической
симптоматики. По данным промежуточной оценки, в среднем после 4 дней
лечения средний балл BSS по всем группам уменьшился почти вдвое (4,8±2,9
балла). К моменту заключительной оценки в среднем через 10 дней терапии
отмечено дальнейшее уменьшение BSS на 1,3±2,2 балла (PP). На рисунке 1
представлено снижение BSS под отдельности в каждой из трех возрастных
групп (PP) (средние значения и стандартные отклонения) с 1–й по 3–й
визиты.
Кашель
Показано клинически значимое уменьшение выраженности кашля (отдельный
показатель в шкале BSS) (рис. 2). Суточное количество эпизодов кашля
значительно уменьшилось на 81,3% с 25,1 (±24,2) в начале лечения до 4,7
(±10,8) в конце. На рисунке 3 представлено выраженное уменьшение
количества эпизодов кашля с 1–го по 3–й визит по 3 возрастным группам
(PP) (средние значения и стандартные отклонения).
Ответ на лечение, по мнению врачей
У большинства пациентов при заключительной оценке отмечено выздоровление
(n=675 [64,7%]) или улучшение (n=306 [29,3%]) (частота ответа на
лечение: 94,0%; PP). Уже после 4 дней лечения 898 пациентов (86,0%) были
отнесены в группу ответивших на терапию. Частота ответа на лечение в 3
возрастных группах составила от 92,0% до 96,5% (рис. 4). 52 пациента
(5,0%) были расценены как не ответившие на терапию.
Переносимость
У двух пациенток (0,2%) из 1234 отмечены преходящие, нетяжелые
нежелательные явления (НПД) с возможной связью с терапией. Одна
двенадцатилетняя девочка, получавшая экстракт травы тимьяна и листьев
плюща, в первый день лечения жаловалась на боли в животе. У другой
девочки в возрасте 9 лет, получавшей также антибиотики, отмечена легкая
тошнота на второй день терапии. В дальнейшем этой пациентке была
назначена терапия по поводу мочевой инфекции. Переносимость препарата
была хорошей или очень хорошей в 96,5% случаев (табл. 2). Подъем
температуры тела более чем на 1,5°C по сравнению с исходной температурой
в начале наблюдения зарегистрирован на 4–й и 10–й день соответственно у
12 (1,0%) и 9 (0,7%) из 1234 пациентов.
Обсуждение
Результаты данного постмаркетингового наблюдательного исследования,
включавшего крупную выборку больных, показали, что комбинация жидкого
экстракта травы тимьяна и листьев плюща является эффективным и
безопасным средством лечения острого бронхита с
продуктивным кашлем у маленьких детей и подростков. Десятидневный курс
лечения соответствующими возрасту дозами препарата обеспечивал
отчетливое уменьшение тяжести симптомов или выздоровление при очень
хорошей переносимости. Методика данного постмаркетингового
наблюдательного исследования во многом согласовалась с методикой
проведенного в 2006 г. рандомизированного двойного–слепого исследования
применения жидкого экстракта травы тимьяна и листьев плюща у 361
взрослого [3]. Это подтверждающее клиническое исследование
продемонстрировало статистически и клинически значимое превосходство
комбинации травы тимьяна и листьев плюща над плацебо при десятидневном
лечении острого бронхита с продуктивным кашлем. Показан более быстрый и
полный регресс клинической симптоматики (BSS). Оценка по шкале BSS
уменьшилась на 6,6 балла. Количество эпизодов кашля уменьшилось на
68,7%. Кроме того, показана значительно более высокая частота ответа на
терапию травой тимьяна и листьями плюща после четырех дней (83,0% по
сравнению с 53,9% при приеме плацебо) и 10 дней лечения (96,2% по
сравнению с 74,7%) при сходной переносимости. Даже с учетом открытого
дизайна постмаркетингового наблюдательного исследования
продемонстрированное в нем уменьшение оценки по шкале BSS на 7,5 балла, а
также снижение числа эпизодов кашля на 81,3% вполне согласовалось с
результатами подтверждающего рандомизированного исследования. Частота
ответа на терапию 94,0% также была сопоставима с частотой в
контролируемом исследовании (96,2%). Самой высокой была частота ответа
на терапию у детей младше 6 лет (96,5%), несколько ниже – в средней
(93,7%) и старшей (92,0%) возрастных группах, что соответствовало
отношению к терапии в исследуемых возрастных группах. У детей младше 6
лет, которые, безусловно, принимали препарат под контролем родителей,
отмечена самая высокая комплайентность (94,8%), которая снижалась в
более старших возрастных группах до 94,3% у детей до 11 лет и 91,7% у
подростков с 12 лет.
Пациенты ПНИ и контролируемого исследования имели сходную тяжесть
заболевания до начала лечения (BSS, количество эпизодов кашля за сутки).
Это свидетельствует о репрезентативности выборки пациентов с острым
бронхитом и продуктивным кашлем. Следует подчеркнуть, что отмеченный
хороший терапевтический эффект препарата не сопровождался значительными
нежелательными явлениями. Напротив, при частоте нежелательных явлений
0,2% следует говорить об очень хорошей переносимости препарата. Таким
образом, исследуемый сироп от кашля заслуживает более широкого
применения у детей.
