Главная » 2013»Октябрь»28 » Эффективность препарата Кипферон® в комплексном лечении нозокомиальной инфекции у детей с инвазивной диареей
17:45
Эффективность препарата Кипферон® в комплексном лечении нозокомиальной инфекции у детей с инвазивной диареей
Несмотря на достигнутые успехи в лечении острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей,
приходится признать, что вопросы тактики ведения отдельных контингентов
пациентов по–прежнему остаются трудной задачей для педиатра [1–3].
Сложности обусловлены чрезвычайным разнообразием кишечных патогенов и
высокой частотой их сочетаний, отсутствием широкого внедрения в практику
современных диагностических методик, позволяющих своевременно
идентифицировать возбудителя заболевания, а также высоким уровнем
регистрации неблагоприятных состояний, отягощающих течение инфекционного процесса у современных детей [3–5]. В качестве дополнительного неблагоприятного фактора следует упомянуть вероятность нозокомиального инфицирования в условиях стационарного лечения. В этой ситуации успех лечения
зависит от возраста, преморбидного состояния пациента, тяжести как
основной, так и суперинфекции, а также выбора дальнейших терапевтических
мероприятий. Настоящее исследование было предпринято с целью поиска
оптимальной тактики лечения пациентов, госпитализированных в стационар с инвазивнойдиареей и имевших клинический симптомокомплекс нозокомиальнойинфекции.
Основная задача исследования – оценить эффективностьпрепарата Кипферон® суппозитории для вагинального или ректального введения (Кипферон®) в качестве средства лечения, назначенного в момент ухудшения состояния и характера стула пациента, обусловленных реинфицированием в стационаре.
Иммунобиологический препарат Кипферон® представляет собой композицию из комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) с высоким содержанием специфических IgG, IgA, IgM и человеческого рекомбинантного интерферона α–2b (ИФН). В каждой свече содержится 60 мг КИП и не менее 500 тыс. МЕ ИФН. Использование препарата
позволяет одновременно сочетать противовирусный, антибактериальный,
иммуномодулирующий эффекты ИФН с пассивной иммунотерапией, введением
готовых антител и антитоксическим влиянием.
В проспективное контролируемое исследование был включен 41 ребенок в
возрасте от 2 мес. жизни до 8 лет, госпитализированный в стационар с
клиническими признаками инвазивнойдиареи (гемоколит 71%). Исследование было проведено в течение 2009–2010 гг. У 61% детей
была подтверждена бактериальная этиология ОКИ на основании результатов
бактериологических посевов фекалий (табл. 1). Заболевание у всех
пациентов (100%) протекало на фоне отягощенного преморбидного состояния,
с сочетанием от 2 до 5 отягощающих факторов. Сопутствующие заболевания
регистрировались у 76% больных, в том числе ОРВИ – 30%, протекавшая в
осложненной форме у 22% детей, кандидоз кожи или
слизистых – 22%, атопический дерматит – 12%, гнойно–воспалительные
заболевания – 5%, пиелонефрит – 5%. Таким образом, в исследование были
включены наиболее «трудные» пациенты, преимущественно раннего возраста
(71%). О нозокомиальном инфицировании судили по
учащению кратности стула (от 5 до 20 раз/сут.) и изменению его характера
(существенное увеличение содержания воды в испражнениях) у всех детей, возобновлению лихорадки (71%), интоксикации (41%), гемоколита (22%). Ротавирусная этиология нозокомиальнойинфекции была подтверждена у 61% детей в реакции латекс–агглютинации и непрямой гемагглютинации (табл. 1).
Всем пациентам при госпитализации было назначено общепринятое лечение, в
том числе энтеральная антибактериальная терапия (100%), показанием к
использованию которой служили выраженные проявления местного
воспалительного синдрома и интоксикации. В момент ухудшения характера
стула 20 детям на фоне продолжающегося курса антибактериальной терапии
был назначен препарат Кипферон® по следующей схеме: по 1
свече в сутки детям первого полугодия жизни и по 1 свече 2 раза в сутки
детям других возрастных групп. Курс лечения составил 7 дней.
В группе сравнения (n=21) была продолжена антибактериальная терапия, но
без использования каких–либо дополнительных терапевтических мер. Смену
антибактериальной терапии провели в 40 и 52% наблюдений в сравниваемых
группах (p>0,05). Всем детям на фоне ухудшения кишечных проявлений
была назначена безлактозная диета и необходимые регидратационные
мероприятия с инфузионной терапией в 3 и 2 случаях соответственно.
Сравниваемые группы не различались между собой по значимым клиническим
признакам.
Оценка эффективности применения препарата Кипферон®
проведена в соответствии с принципами доказательной медицины и расчетом
рекомендованных показателей: частоты исходов в основной группе и в
группе сравнения, риска неблагоприятных исходов, величины снижения
относительного риска (СОР) и абсолютного риска (САР), числа пациентов,
подвергаемых лечению на один благоприятный исход, отношения шансов
определенного исхода [6]. Эффективность терапии оценивалась к моменту
выписки из стационара.
Статистический анализ результатов исследования проведен с использованием
программ Microsoft Excel 2003 и STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США).
Количественные переменные представлены в виде среднего арифметического
значения ± стандартная ошибка (для малочисленных групп – в виде
медианы), дискретные признаки в виде частоты событий (% случаев от
общего числа наблюдений). При нормальном распределении изученных
количественных переменных проверка гипотезы о равенстве средних
проводилась с помощью t–критерия Стьюдента. Для анализа изменения
количественных признаков использован парный t–критерий Стьюдента, при
сравнении качественных признаков – критерий χ2
Фишера. В случаях, если распределения отличались от нормального,
применены непараметрические методы: U–тест Манна–Уитни (сравнение
независимых переменных двух групп) и Уилкоксона (зависимые переменные).
Для описания линейной связи количественных признаков совокупностей,
отличавшихся от нормально распределенных, использован коэффициент
ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия
при p<0,05.
Наблюдение за пациентами свидетельствовало, что к моменту выписки из
стационара полный эффект терапии (нормализация стула и клиническое
выздоровление) был достигнут у 85% детей, получавших Кипферон®, и только
у 57% детей в группе сравнения (χ2=3,84,
р=0,050). Риск неблагоприятных исходов в группах составил 15 и 43%
соответственно. Использование препарата позволило повысить эффективность
лечения в стационаре на 28% (95% доверительный интервал разницы эффекта
от 0,4 до 55%). Сокращение относительного риска (величина, на которую
сокращается риск не получить эффект лечения этой категории пациентов при
использовании Кипферона®) – 68%, сокращение абсолютного риска
(абсолютная величина, на которую Кипферон® уменьшает риск отсутствия
нормализации стула в сравнении с общепринятым лечением) – 29%. Отношение
шансов благоприятного исхода против отсутствия эффекта в сравниваемых
группах составляет 4,3. То есть можно судить, что применение Кипферона®
даст эффект в сравнении с общепринятым лечением в соотношении четыре
против одного.
Дополнительные терапевтические мероприятия в амбулаторных условиях
потребовались 3 пациентам основной группы и 9 детям из группы сравнения.
В связи с тем, что общая длительность их выздоровления не была
прослежена в рамках протокола нашего исследования, средние сроки
нормализации стула в сравниваемых группах не приведены.
Следует отметить, что у 29% детей из группы сравнения перед выпиской из
стационара сохранялся жидкий характер испражнений, а среди получавших
Кипферон® таковые отсутствовали (χ2=6,7, р=0,010).
Бактериологическая санация наступила у 7 из 10 детей (70%), выделявших патогенные возбудители инфекции, если они лечились Кипфероном®, и у 3 из 8 (37,5%) в группе сравнения.
Копроцитологические данные свидетельствовали о значимом сокращении
признаков воспалительного процесса в кишечнике в обеих группах (слизь,
лейкоциты, воспалительный белок, скрытая кровь, p<0,05).
При анализе результатов классического бактериологического исследования
состояния микрофлоры фекалий выявлено изменение структуры эшерихий в
кишечнике у получавших Кипферон® в пользу нарастания типичных эшерихий
(р=0,043) за счет снижения лактозонегативных форм (р=0,025, рис. 1) на
фоне достоверно более высокого содержания лактобактерий после лечения
(6,3±0,2 против 5,8±0,3 lgКОЕ/г в группе сравнения, р=0,031).
Однако более существенные различия между группами, подтверждающие
результаты статистического анализа клинических данных, выявлены при
использовании дополнительного метода диагностики микробиологических
нарушений, а именно метода газожидкостной хроматографии с определением
концентраций короткоцепочечных (летучих) жирных кислот (КЖК) – уксусной
(С2), пропионовой (С3), масляной (С4), изомасляной (iС4), валериановой
(С5), изовалериановой (iС5), капроновой (С6) и изокапроновой (iС6),
продуцируемых совокупностью бактерий, присутствующих в толстой кишке
[7]. Поскольку у детей абсолютные концентрации КЖК в кишечнике
коррелируют с возрастом в прямой зависимости, а сравниваемые группы
состояли из детей различного возраста, то представлялось целесообразным
дополнительно (для получения унифицированных результатов) оценивать
величину отклонения индивидуальных показателей от нормативных значений,
выраженную в процентах. Собственные исследования показали, что у детей
грудного и раннего возраста при ОКИ характер метаболической активности
микрофлоры зависит от фонового состояния микробиоты. Поэтому
статистический анализ проводили также в подгруппах пациентов с
изначально низким и изначально высоким общим уровнем (ОУ) КЖК.
Так, у детей с изначально низким содержанием КЖК (показатель угнетения
микрофлоры) на фоне лечения Кипфероном® отмечалось более быстрое
(р=0,022–0,005) восстановление количества кислот, основными продуцентами
которых являются облигатные анаэробные бактерии (рис. 2). Следует
подчеркнуть значимое восстановление уровня масляной и валериановой
кислот, косвенного признака восстановления морфологической структуры
слизистой кишечника. У пациентов, получавших Кипферон®, концентрация
основных кислот стала близка к физиологическому уровню (рис. 2).
У детей с изначально высокой концентрацией КЖК (признак бактериальной
гиперколонизации) отмечено достоверно значимое снижение С4 (р=0,028) и
iC4 (р=0,028, рис. 3), что является благоприятным оценочным критерием и
свидетельствует о снижении активности анаэробных популяций с
протеолитической активностью. Важно отметить, что нормализация
изначально повышенных С4 и iC4 улучшает прогноз пациентов грудного и
раннего возраста в дальнейшем [8]. Наши исследования показали, что у
детей раннего возраста с ОКИ абсолютная концентрация изомасляной кислоты
коррелирует с количеством грамотрицательных энтеробактерий в кишечнике
(r=0,6, p<0,001). Учитывая разницу между сравниваемыми группами по
содержанию этой кислоты, можно предположить, что у получавших Кипферон®
выявлены косвенные признаки элиминации грамотрицательных энтеробактерий.
Группы детей, получавших и не получавших Кипферон®, отличались
величиной прироста содержания КЖК, продуцентами которых являются
облигатные сахаролитические бактерии кишечника, что свидетельствует о
более быстрых темпах восстановления численности и активности микрофлоры
и, соответственно, выздоровления (рис. 4).
Заключение. Учитывая особенности детей, включенных в исследование
(отягощенность преморбидного состояния, частоту и тяжесть сопутствующей
патологии), глубину изначального бактериального инфекционного процесса и
нозокомиальную госпитальную инфекцию, эффект от
применения Кипферона® у детей с ОКИ следует считать клинически значимым.
Положительная динамика показателей пристеночной микрофлоры также
свидетельствует о клинической эффективности препарата.
Таким образом, включение Кипферона® в лечение детей с энтероколитом и
госпитальной инфекцией способствует активации факторов
противоинфекционной резистентности организма и приводит к их быстрейшему
выздоровлению.
