Главная » 2013 » Октябрь » 28 » Современная мукоактивная терапия у детей с острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями
17:40
Современная мукоактивная терапия у детей с острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниями
Высокая распространенность острых респираторных инфекций (ОРИ), особенно в детском возрасте, частота развития неотложных состояний, осложнений и обострений хроническойбронхолегочной патологии являются серьезным стимулом для внедрения в практику новых эффективных методов терапии [1–5]. В России ежегодно до 30 млн. человек переносят острые
респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе грипп,
заболеваемость которым, по данным статистики, только за 2009 г. выросла в
1,9 раза по сравнению с 2008 г. Суммарный экономический ущерб от гриппа
оценивается российскими экспертами в сумму, достигающую 40 млрд. руб. в
год и более [6]. В Великобритании, например, ежегодно затраты на
больных с острым кашлем составляют не менее 979 млн.
фунтов, из которых 104 млн. – расходы на медицинское обслуживание и
безрецептурные лекарственные средства [7].
Столь частые заболевания респираторного тракта
объясняются многообразием этиологических факторов, а также легкостью
передачи возбудителей и их высокой изменчивостью [8]. Чаще всего (в 95%)
ОРИ имеют вирусную природу (грипп, парагрипп, аденовирусы, риновирусы,
коронавирусы, РС–вирусы, ECHO–, Коксаки вирусы), реже – бактериальную
(пневмококк, гемофильная палочка), а в ряде случаев могут быть
обусловлены атипичной флорой (микоплазма, хламидии, легионеллы,
пневмоцисты), которая в период эпидемических вспышек может достигать
25–50% в этиологическом спектре [6]. У 15–20% детей
тяжелое течение ОРИ нередко связано с присоединением бактериальной
инфекции, вызывающей осложнения как со стороны верхних, так и нижних
дыхательных путей [9].
Трахеобронхиальный секрет состоит из двух фаз: геля и золя. Гель, более
плотный и вязкий, располагается поверхностно и в норме только касается
ресничек. Гель–слой находится как бы на коврике из ресничек, погруженных
в жидкий золь. В составе гель–слоя секрета главную роль играют
гликопротеины: кислые (сиало– и сульфомуцинам) и нейтральные муцины
(фукомуцинам), которые секретируются бокаловидными клетками. Золь лежит
перицилиарно под слоем геля, в нем движутся реснички мерцательного
эпителия. Эта жидкость имеет вязкость, сходную с плазмой. Толщина
золь–слоя стабильна и составляет 5 мкм, что обеспечивает оптимальные
колебания погруженных в нее ресничек, имеющих длину также 5–6 мкм. Золь
состоит из секрета желез, капиллярного транссудата, межтканевой жидкости
и представляет собой водный раствор различных химических соединений,
все элементы которого связаны дисульфидными, ионными и другими связями
[10].
Слизистая оболочка бронхов содержит большое количество реснитчатых
клеток, которые образуют мерцательный эпителий, обеспечивающий
мукоцилиарный транспорт. Эффективное биение ресничек мерцательного
эпителия в 2–3 раза быстрее, чем их возвратное движение. Все реснички
колеблются координированно, совершая около 1000 колебательных движений в
минуту, что обеспечивает поступательное движение слизи снизу вверх. При
этом скорость движения слизи возрастает с увеличением расстояния от
альвеол.
На функцию мерцательного эпителия оказывают отрицательное влияние многие
факторы. В частности, парализует движение ресничек табачный дым.
Неблагоприятно сказывается вдыхание чистого кислорода, аммиака,
формальдегида, горячего воздуха. Повреждающим является действие
токсинов вирусов и бактерий. Все это нарушает координацию движения
ресничек, биоэнергетику клеток и эффективность мерцательного толчка
[10]. Нарушение дренажной функции бронхиального дерева, скопление
вязкого бронхиального секрета способствуют колонизации патогенной
микрофлорой с высоким риском развития затяжного воспалительного процесса
[11].
Как известно, в основе патогенеза ОРИ лежит воспаление слизистой
оболочки верхних (ринит, синусит, ринофарингит, фарингит, тонзиллит,
эпиглоттит, отит) и/или нижних (ларингит, трахеит, бронхит, бронхиолит,
пневмония) отделов респираторного тракта.
В ответ на внедрение инфекционного агента развивается гиперпродукция
секрета бокаловидными клетками и подслизистыми железами, нарушаются его
реологические параметры (вязкость, эластичность), замедляется
эвакуаторная функция ресничек, что парализует мукоцилиарный клиренс и
активирует кашель – ведущий защитный рефлекс, направленный на удаление
из респираторного тракта мокроты и чужеродных частиц [4,12,13]. Именно
кашель – наиболее частый симптом у больных с ОРИ, обострениями хроническихбронхолегочныхзаболеваний. Поэтому мукоактивнаятерапия
является одним из важнейших компонентов лечения [7,10,14–17]. Наряду с
традиционными (рефлекторного действия) отхаркивающими средствами сегодня
арсенал врача пополнился целым рядом современныхмукоактивных препаратов, включая муколитики, секретолитики, мукорегуляторы.
Действие отхаркивающих лекарственных средств направлено на активацию
центров рвоты и кашля в продолговатом мозге и гастро–пульмонального
рефлекса. Эти рефлекторного действия препараты в основном растительного
происхождения (алтей, термопсис, солодка, терпингидрат, эфирные масла и
др.). Ряд отхаркивающих медикаментов одновременно способствует
некоторому усилению секреции бронхиальных желез, что увеличивает жидкий
(нижний) слой слизи и тем самым косвенно повышает активность
мерцательного эпителия. Отметим, что у детей раннего
возраста препараты растительного происхождения нужно применять с большой
осторожностью, т.к. избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров
может привести к аспирации (особенно при перинатальных поражениях ЦНС).
Кроме того, пациентам с поллинозом, аллергической настроенностью
растительные препараты могут быть противопоказаны [10]. Мукоактивные препараты, безусловно, более эффективны
по сравнению с традиционными отхаркивающими средствами, но каждый из них
имеет свои особенности, которые необходимо учитывать при использовании.
Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, РНКаза) эффективно
разжижают бронхиальную слизь, уменьшают вязкость и эластичность мокроты
за счет разрушения пептидных связей в молекуле белка. Однако эти
препараты сейчас практически не применяются в пульмонологии, так как они
могут провоцировать бронхоспазм, кровохарканье, аллергические реакции, а
также способствуют развитию фиброзных изменений в легких. Исключение
составляют препараты дезоксирибонуклеазы (Дорназа–альфа), которые
считается «золотым стандартом» муколитической терапии больных муковисцидозом, а в последние годы приобретает все новые позиции в терапии различных гнойных поражений дыхательных путей [11,18].
Высокоактивными муколитическими препаратами прямого действия также
являются тиолики [1,10,19–22], в частности – N–ацетилцистеин. Разрывая
дисульфидные связи, он эффективно деполимеризует гликопротеины
бронхиальной слизи, уменьшает ее вязкость и эластичность, причем
независимо от ее исходного состояния. Ацетилцистеин обладает более
выраженной, чем у остальных муколитиков, способностью разжижать гнойную
мокроту, лизировать фибрин и кровяные сгустки. Поэтому показаниями для
применения этого средства являются клинические состояния, при которых
отмечается кашель с густой, вязкой, трудно отделяемой мокротой
(например, при муковисцидозе). Кроме того, ацетилцистеин обладает
выраженной антиоксидантной активностью [19]. Ряд авторов отмечают
снижение бактериальной обсемененности бронхов при терапии ацетилцистеином [23,24].
Однако избыточное разжижение мокроты на фоне лечения ацетилцистеином
способно вызвать синдром «затопления» легких. Высокие дозы и
продолжительный прием ацетилцистеина могут уменьшать продукцию IgA и
лизоцима, а также подавлять функциональную активность реснитчатых
клеток. Не следует назначать ацетилцистеин также пациентам с
бронхообструктивным синдромом, с бронхиальной астмой, т.к. данный
препарат может способствовать усилению бронхоспазма [10].
Наиболее популярным мукоактивным препаратом
секретолитического действия является амброксол, активный метаболит
бромгексина, являющегося, в свою очередь, производным природного
алкалоида вазицина. Амброксол обладает широким спектром действия, в
основе которого лежит стимуляция выработки секрета бронхиальными
железами; повышение синтеза и секреции сурфактанта и торможение его
распада; разжижение трахеобронхиального секрета путем расщепления кислых
мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот; усиление секреции
гликопротеидов; активация реснитчатого эпителия; повышение концентрации
антибактериальных препаратов в легочной ткани и бронхиальном секрете;
снижение бронхиальной гиперреактивности; местноанальгезирующее действие
[25,26]. Клинически амброксол значительно более эффективен, чем
бромгексин, и может назначаться детям, включая новорожденных [10].
Эффективными средствами, влияющими на кашлевой синдром, являются
производные карбоцистеина, обладающие мукорегуляторными свойствами
[27–29]. Карбоцистеин активирует сиаловую трансферазу – фермент
бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов; нормализует
количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов
бронхиального секрета; воздействует на гелевую фазу мокроты, разрывая
дисульфидные мостики гликопротеинов, что приводит к разжижению
патологически вязкого секрета. Мукорегуляторный эффект обусловлен
нормализацией секреторной функции железистых клеток. Анализ современных
данных клинических и экспериментальных исследований свидетельствует о
выраженной противовоспалительной и антиоксидантной активности
карбоцистеина [20,28,30–32]. Однако карбоцистеин плохо растворим в воде,
имеет кислую рН и обладает неудовлетворительным и органолептическими
свойствами, что существенно ограничивает его применение. В значительной
мере избавлена от этих свойств водорастворимая лизиновая соль
карбоцистеина (ЛКЦ). Имеющийся у ЛКЦ эффект «последействия» позволяет
рекомендовать этот препарат при хроническихзаболеваниях легких, требующих длительного применения [10,16,27].
В результате проведенного нами многоцентрового исследования было установлено, что применение ЛКЦ при кашлевом синдроме у детей с остройбронхолегочной
патологией и бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести в
периоде обострения на фоне ОРИ имело более высокую эффективность, чем
при использовании традиционных отхаркивающих фитосредств и
ацетилцистеина (рис. 1 и 2) [33]. Причем отмечено, что ЛКЦ более
эффективна у детей старшего возраста (старше 8 лет) с ОРИ нижних
дыхательных путей, в то время как основными «потребителями» мукоактивных
препаратов являются дети младшей возрастной группы. Об этом
свидетельствовала динамика как клинических респираторных симптомов, так и
показателей местного иммунитета (прирост секреторного иммуноглобулина
слюны) [31].
Перспективным направлением современной муколитической
терапии представляется применение комбинированных лекарственных средств,
одновременно воздействующих на различные механизмы воспаления и кашля.
Такое сочетание в одном препарате может более эффективно улучшать
мукоцилиарный клиренс, избавлять от комплекса патологических симптомов и
одновременно повышать комплаентность терапии [34].
Одним из таких препаратов является комбинированный муколитик Риниколд
бронхо, имеющий в своем составе два мукоактивных препарата: амброксола
гидрохлорид и гвайфенезин, а также хлорфенамина малеат и фенилэфрин
гидрохлорид. Амброксола гидрохлорид – секретолитик. Гвайфенезин –
своеобразное муколитическое средство растительного происхождения,
действие которого заключается в стимуляции секреторных клеток слизистой
оболочки бронхов, вырабатывающих нейтральные полисахариды, и
деполимеризации кислых мукополисахаридов. В результате этого снижается
вязкость и увеличивается объем мокроты, активируется мукоцилиарный
клиренс, что облегчает удаление мокроты и способствует переходу
непродуктивного кашля в продуктивный. Кроме того, гвайфенезин обладает
анксиолитическим действием. Хлорфенамина малеат – блокатор
H1–гистаминовых рецепторов, оказывает противоаллергическое действие,
уменьшает проницаемость сосудов, уменьшает слезотечение, зуд.
Фенилэфрина гидрохлорид является селективным α1–адреномиметиком,
оказывающим сосудосуживающее действие, уменьшающим отек и гиперемию
слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей и придаточных пазух
носа. Такой состав обеспечивает препарату одновременно
секретолитическое, противовоспалительное, противоаллергическое,
противоотечное и успокаивающее кашель действие. Применяется у детей с
6–летнего возраста.
Мы сравнили клинический эффект данного комбинированного препарата с ЛКЦ.
В результате было доказано, что эти препараты различаются по характеру
воздействия на кашлевой синдром при ОРИ нижних дыхательных путей (рис. 3
и 4). Отмечено, что комбинированный мукоактивный препарат быстрее
уменьшал длительность (p=0,04 по критерию Wald–Wolfowitz Runs Test) и
выраженность сухого кашля, и к 7–му дню его применения сухие хрипы в
легких при аускультации отсутствовали у всех обследованных детей. Этот
эффект наиболее отчетливо прослеживался у детей с аллергопатологией
(р<0,0001). Кроме того, на фоне терапии у детей, получавших Риниколд
бронхо, более существенно снизилась длительность влажного кашля и
продуцирования мокроты (соответственно р=0,002 и р=0,04 по критерию
Wald–Wolfowitz Runs Test). Однако на фоне лечения комбинированным
препаратом выявлено более значимое продуцирование мокроты (к 5–му дню), а
также некоторое увеличение выраженности влажных хрипов в легких (к 3–му
дню) в отличие от ЛКЦ, обладающей мукорегулирующим эффектом. Следует
отметить, что у детей, получавших комбинированный муколитик, быстрее
купировались патологические выделения из носовых ходов и затруднение
носового дыхания (p<0,05 по критерию Mann–Whitney U Test).
При назначении мукоактивных препаратов важен учет разнообразных
факторов, влияющих на эффективность терапии, в частности, табачного
дыма. Табакокурение, особенно активное, является серьезным негативным
фактором в течении и развитии острых и хроническихбронхолегочныхзаболеваний
в детском возрасте. Доказано, что табачный дым усиливает продукцию
мокроты, снижает местную иммунологическую защиту, что следует учитывать
при подборе мукоактивной терапии [33,35].
Совершенно очевидно, что мукоактивная терапия является важным компонентом комплексного лечения различных бронхолегочныхзаболеваний.
При этом следует учитывать, что применение мукоактивных средств должно
сочетаться с достаточной гидратацией пациента, увлажнением дыхательных
путей, соответствующей состоянию больного ингаляционной и
кинезиотерапией (массаж, постуральный дренаж, дыхательная гимнастика)
[10,36]. Нельзя также забывать, что наличие обструктивного синдрома
всегда затрудняет эвакуацию мокроты, что требует применения в комплексе
лечения бронхолитических средств.
В заключение подчеркнем, что в целом, назначение мукоактивной терапии
должно опираться на знание фармакологических свойств препарата, быть
дифференцированным и определяться: индивидуальными особенностями
больного; видом, тяжестью и течением бронхолегочной патологии; возрастом
ребенка; сочетанием поражения верхних и нижних дыхательных путей;
характером и выраженностью кашля; качеством и количеством отделяемой
мокроты. В связи с этим современная мукоактивная
терапия все чаще становится комплексной, воздействующей на различные
патогенетические механизмы кашля, и все большей популярностью пользуются
комбинированные средства.
