Главная » 2013»Октябрь»28 » Влияние Лазолвана® (амброксола) на динамику воспалительного процесса слизистой оболочки бронхов после перенесенного острого бронхита у детей
17:31
Влияние Лазолвана® (амброксола) на динамику воспалительного процесса слизистой оболочки бронхов после перенесенного острого бронхита у детей
Слизистаяоболочка дыхательных путей
крайне чувствительна к инвазии вредных агентов: даже в покое за сутки в
легкие поступает около 9 тыс. литров воздуха, который содержит
всевозможные органические и неорганические примеси, в том числе вирусы и
бактерии. В связи с этим адекватная работа защитных механизмов
дыхательных путей является залогом эффективной работы всей бронхолегочной
системы. Одним из важных механизмов защиты является мукоцилиарный
клиренс (МЦК), обеспечивающий удаление поступающих извне инородных
частиц и инфектов [1].
При различных воспалительных заболеваниях нижних дыхательных путей в связи с изменениями состава и реологических свойств бронхиального секрета (мокроты), повреждением эпителия слизистой возникает дисфункция МЦК.
В начале заболевания слизистаяоболочкабронхов
реагирует на патогенное воздействие развитием местного воспаления,
сопровождаемого повышением активности серозных подслизистых желез, в
результате чего увеличивается продукция мокроты. При бактериальных инфекциях бронхиальный секрет быстро трансформируется из слизистого в слизисто–гнойный с высоким содержанием муцинов, благодаря которым наблюдается увеличение вязкости мокроты.
Повышенные вязкость и адгезия затрудняют движение ресничек
мерцательного эпителия, блокируя МЦК: продвижение секрета замедлятся или
прекращается, что способствует колонизации микроорганизмами,
пролонгации воспалительногопроцесса, развитию бронхиальной
обструкции, вентиляционно–перфузионных нарушений и оксидативного
стресса [2]. Избыток бронхиального секрета также приводит к снижению
функции местного иммунитета (подавляется синтез sIgA) и препятствует
проникновению лекарственных аэрозолей к рецепторному аппарату слизистой оболочки дыхательных путей, снижая их терапевтическую эффективность.
Таким образом, итогом любого ирритативного, инфекционного либо аллергического воспаления слизистой оболочки бронхов является изменение количества и реологических свойств мокроты, нарушение дренажной функции бронхов [3].
Затрудненное откашливание мокроты – частая жалоба при
многих заболеваниях дыхательных путей. С учетом этого многие схемы
лечения включают в себя бронхосекретолитические (муколитические)
препараты. Одним из наиболее часто используемых препаратов является
Лазолван® (амброксол).
По данным литературы, известно о противовоспалительном и
иммуномодулирующем действии Лазолвана® (амброксола). Препарат усиливает
местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию
секреторного IgA [4].
Противовоспалительное действие амброксола обусловлено
ингибированием хемотаксиса нейтрофилов, продукции мононуклеарными
клетками интерлейкина–1 (IL–1), фактора некроза опухоли–α (TNF–α),
гистамина и серотонина, а также противоотечным и антиоксидантным
действием [2,5].
Наиболее актуальными вопросами в практике педиатра являются вопросы о
сроках, длительности и объеме муколитической терапии. Экспертная оценка
историй развития ребенка (форма 112) говорит о целесообразности
назначения данной группы препаратов только в острый период заболевания, в период остаточных явлений, как правило, муколитическая терапия прекращается.
Цель: Исследовать динамикувоспалительного потенциала слизистой оболочки бронхов у детейпослеперенесенногоострогобронхита на фоне приема Лазолвана® (амброксола) по данным цито–иммунологических показателей индуцированноймокроты.
Материалы и методы
В исследование были включены дети, находящиеся на обследовании и лечении в отделении патологии раннего возраста МУЗ ГКБ № 1 города Челябинска.
Критерии включения в исследование:
1. Возраст от 1 года до 5 лет.
2. Острыйбронхит, перенесенный за 14–21 день до начала исследования.
3. Согласие родителей на участие в исследовании.
Согласно критериям включения/исключения, в исследование был включен 31 ребенок.
В ходе исследования дети были распределены на 2 группы:
– 1 группа (n=21) получала Лазолван® раствор в виде ингаляций через небулайзер в дозе 30 мг/сут (2 ингаляции);
– 2 группа (n=10) получала ингаляции с 0,9%–м раствором хлорида натрия 2 раза в сутки.
Средний возраст обследованных детей (Ме) составил 3 года. Дети были обследованы в первый день (до начала приема препарата), а затем в динамике через 7 и 14 дней лечения.
Индукция мокроты проводилась по модифицированному нами протоколу с
использованием гипертонического раствора хлорида натрия (патент РФ
№ 2364341).
В индуцированной мокроте (ИМ) определялся
цитологический состав и иммунологические показатели: количество белка,
муцина, sIgА, IL–1β, IL–8, TNF–α, метаболиты оксида азота (NO). При
определении иммунологических показателей ИМ использовались аппаратные
методы учета результатов, достаточно специфичные и чувствительные для
выявления минимальных количеств иммунных белков в биологических
жидкостях.
Результаты и обсуждение
При взаимодействии патоген–хозяин происходит комплекс событий,
направленных на элиминацию микроорганизма [6]. Фагоциты формируют первую
линию защиты, их основной задачей является быстрое реагирование на
повреждающий фактор и его уничтожение. К фагоцитам относят нейтрофилы и
макрофаги – важнейшие эффекторные клетки врожденной иммунной системы
[7–9]. Активность фагоцитирующих мононуклеаров проявляется не только во
внутриклеточном переваривании и уничтожении микроорганизма, но и в
инициации секреции набора цитокинов с различной функциональной
активностью.
Процентный состав клеточных элементов в мокроте в динамике на фоне лечения отражен на графиках (рис. 1 и 2).
При исследовании цитологического состава мокроты у здоровых лиц
большинство авторов отмечают невысокий цитоз, высокое содержание
макрофагов (58,8–92,1%), нейтрофилов (3,4–37,5%) и низкое – лимфоцитов
(1–2,2%) и эозинофилов (не более 1%). У обследованных детей, перенесших острыйбронхит,
выявлено значительно более высокое содержание нейтрофилов; достоверное
снижение их содержания выявлено уже через 7 дней в группе 1 (получающих
Лазолван®), в группе 2 – не изменилось за все время исследования.
Содержание макрофагов также изменилось только в группе 1 – к 14–му дню
лечения увеличилось более чем в 4 раза, но все же было в 2 раза ниже,
чем должно быть у здоровых детей.
Все разнообразие биологического действия цитокинов, секретируемых
макрофагами, направлено на нейтрализацию и уничтожение патогена. Этот процесс начинается с инициации белков острой
фазы и активации системы комплемента, что приводит к привлечению в зону
проникновения чужеродного агента фагоцитирующих клеток и продукции
цитокинов – интерлейкина–1, интерлейкина–8, а также фактора некроза
опухоли–альфа (TNF–α), обладающих местными и системными эффектами.
Основная задача TNF–α состоит в формировании очага воспаления. Под его влиянием
увеличивается диаметр сосудов в очаге инфекции, концентрация
иммуноглобулинов, комплемента и других функционально значимых белков в
очаге проникновения инфекции. Под влиянием TNF–α также происходит
экспрессия адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, в результате
чего усиливается приток фагоцитов в очаг воспаления, что крайне важно
для локализации инфекции. Проникшие через эндотелиальную стенку фагоциты
мигрируют непосредственно в очаг воспаления, перемещаясь по градиенту
плотности, создаваемому IL–8.
В нашем исследовании по содержанию цитокинов в индуцированной мокроте получены следующие результаты:
– уровень TNF–α в группе, получающих амброксол,
снизился в 2 раза через 7 дней (р<0,05) и в 4 раза через 14 дней
лечения (р<0,05), в то время как в группе сравнения практически не
изменился (рис. 3).
Содержание IL–8 в индуцированной мокроте (рис. 4) также достоверно уменьшилось через 14 дней только на фоне терапии амброксолом (р<0,05).
IL–1β – медиатор острого и хронического воспаления, осуществляет
различные функции: индуцирует хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов,
хемотаксис макрофагов. Среди набора веществ, вызывающих продукцию IL–1,
наиболее активны компоненты клеточной стенки бактерий и цитокины,
появляющиеся в очаге воспаления в ходе развития защитной реакции.
В обеих группах уровень IL–1β к 14–му дню исследования уменьшился в 1,5
раза, что свидетельствует о снижении провоспалительного потенциала на
уровне слизистой оболочки бронхов у обследованных детей.
Среди иммуноглобулинов основным является sIgA, интенсивность его синтеза
находится в прямой зависимости от состояния клеток слизистой оболочки
бронхов и нарушается при ее воспалительных изменениях [2].
На 14–й день исследования содержание sIgA выросло в 2 раза в обеих
группах, достоверно не отличаясь между ними (рис. 5), что, по–видимому,
отражает естественные процессы репарации слизистой оболочки бронхов послеперенесенного инфекционного заболевания независимо от проводимой терапии.
Оксид азота – мощный вазодилататор, синтезируемый в основном в клетках
бронхиального эпителия и отражающий выраженность воспаления дыхательных
путей [10]. В нашем исследовании содержание NO оставалось высоким в
обеих группах и через 14 дней лечения.
Следует отметить, что в нашем исследовании не было выявлено достоверной
разницы по содержанию муцина в мокроте между группами детей, получавших амброксол и ингаляции 0,9%–го раствора хлорида натрия.
Заключение
У детей, перенесших острый бронхит, спустя 2–3 недели обнаруживаются изменения клеточного и цитокинового состава индуцированной мокроты.
К 14–му дню исследования в группе детей, получающих ингаляции
Лазолвана®, произошло изменение соотношения клеточных элементов
индуцированной мокроты в сторону увеличения альвеолярных макрофагов и
уменьшения нейтрофилов. Тем не менее количество нейтрофилов оставалось
достаточно высоким (в 2 раза выше, чем у здоровых).
На фоне лечения амброксолом к 14–му дню значительно уменьшилось содержание провоспалительных цитокинов – TNF–α и IL–8.
В то же время увеличение содержания sIgА и уменьшение IL–1β произошло в
обеих группах (получавших амброксол и физ. раствор), что отражает
естественные процессы репарации слизистой оболочки бронхов послеперенесенного инфекционного заболевания.
Следует отметить, что в нашем исследовании не было выявлено достоверных
отличий по содержанию NO и муцина в индуцированной мокроте между
группами детей, получавших амброксол и ингаляции 0,9%–го раствора
хлорида натрия. Вероятно, эти показатели имеют бо́льшее значение в
острый период заболевания или процесс репарации занимает бо́льший промежуток времени, чем период нашего наблюдения.
Таким образом, терапия Лазолваном®, назначаемая детям, перенесшим острый бронхит,
приводит к улучшению ряда показателей, отражающих выраженность
воспаления (увеличение содержания альвеолярных макрофагов и уменьшение
нейтрофилов, снижение уровней TNF–α и IL–8 в индуцированной мокроте).
