Главная » 2013»Октябрь»28 » Недифференцированная дисплазия соединительной ткани с позиции дизэлементоза у детей и подростков
17:16
Недифференцированная дисплазия соединительной ткани с позиции дизэлементоза у детей и подростков
Уникальность структуры и функций соединительнойткани
создает условия для возникновения огромного числа ее аномалий и
заболеваний, вызванных генными дефектами, имеющими определенный тип
наследования, либо вследствие мутагенных влияний неблагоприятных
факторов внешней среды в фетальном периоде (неблагоприятная
экологическая обстановка, несбалансированное питание, стрессы и др.)
[1–3]. Дисплазиейсоединительнойткани (ДСТ) называют генетически детерминированное
нарушение ее развития, характеризующееся дефектами ее основного
вещества и волокон. В настоящее время среди основных причин ДСТ выделяют
изменения темпов синтеза и сборки коллагена и эластина, синтез
незрелого коллагена, нарушение структуры коллагеновых и эластиновых
волокон вследствие их недостаточной поперечной сшивки [4]. Это
свидетельствует о том, что при ДСТ дефекты соединительнойткани в своих проявлениях весьма разнообразны.
В основе указанных морфологических нарушений лежат наследственные либо врожденные мутации генов, непосредственно кодирующих соединительнотканные
структуры, ферменты и их кофакторы, а также неблагоприятные факторы
внешней среды. В последние годы особое внимание привлечено к
патогенетической значимости дизэлементоза, в частности
гипомагниемии. Иными словами, ДСТ представляет собой многоуровневый
процесс, т.к. она может проявляться на генном уровне, на уровне
дисбаланса ферментативного и белкового обмена, а также на уровне
нарушения гомеостаза отдельных макро– и микроэлементов [4].
Выделяют две группы ДСТ. К первой группе относят редко встречающиеся дифференцированные дисплазии
с известным генным дефектом определенного типа наследования и с четкой
клинической картиной (синдромы Марфана, Элерса–Данлоса, несовершенный
остеогенез и др.). Эти заболевания относятся к наследственным болезням
коллагена – коллагенопатиям [1,5].
Вторую группу составляют недифференцированные ДСТ (НДСТ), наиболее часто встречающиеся в педиатрической практике. В отличие от дифференцированных дисплазий
НДСТ – это генетически гетерогенная патология, обусловленная
изменениями в геноме вследствие мультифакторных воздействий на плод
внутриутробно. В подавляющем большинстве случаев генный дефект при НДСТ
остается неустановленным. Основной характеристикой этих дисплазий
является широкий спектр клинических проявлений без определенной четкой
клинической картины. НДСТ – это не нозологическая единица, и места ей в
МКБ–10 пока не нашлось.
Разработана классификация внешних и внутренних признаков (фенов) НДСТ
[6]. Внешние признаки подразделяются на костно–скелетные, кожные,
суставные и малые аномалии развития. К внутренним признакам относятся
диспластические изменения со стороны нервной системы, зрительного
анализатора, сердечно–сосудистой системы, органов дыхания, брюшной
полости (рис. 1).
Отмечено, что синдром вегетативной дистонии (ВД) формируется одним из
первых и является обязательным компонентом ДСТ [1]. Симптомы
вегетативной дисфункции наблюдаются уже в раннем возрасте, а в подростковом
периоде отмечаются в 78% случаев НДСТ. Выраженность вегетативной
дизрегуляции нарастает параллельно с клиническими проявлениями дисплазии
[7]. В формировании вегетативных сдвигов при ДСТ имеют значение как
генетические факторы, лежащие в основе нарушения биохимических процессов
в соединительнойткани, так и
формирование аномальных соединительнотканных структур, что в
совокупности изменяет функциональное состояние гипоталамуса и приводит к
вегетативному дисбалансу.
К особенностям ДСТ относится отсутствие или слабая выраженность
фенотипических признаков дисплазии при рождении, даже в случаях
дифференцированных форм. У детей с генетически детерминированным
состоянием маркеры дисплазии проявляются постепенно в течение жизни
[8]. С годами, особенно при неблагоприятных условиях (экологическая
обстановка, питание, частые интеркуррентные заболевания, стрессы),
количество диспластических признаков и степень их выраженности
прогредиентно нарастают, т.к. исходные изменения гомеостаза усугубляются
указанными факторами внешней среды. В первую очередь это касается
гомеостаза отдельных макро– и микроэлементов, принимающих
непосредственное участие в синтезе коллагена, коллагеновых и эластиновых
волокон, а также в модуляции активности ферментов, определяющих
скорость синтеза и качество соединительнотканных структур.
Это касается прежде всего таких макроэлементов, как магний и кальций и
эссенциальных микроэлементов – меди, цинка, марганца, и условно
эссенциального – бора. Среди многообразия метаболических функций
указанных элементов в организме следует выделить их непосредственное
участие в процессах коллагенообразования, а также в формировании,
нормальном развитии скелета и поддержании его структуры [9–11].
В настоящее время доказано влияние дефицита магния на структуру соединительной и костной ткани,
в частности, на коллаген, эластин, протеогликаны, коллагеновые волокна,
а также на минерализацию костного матрикса. Имеющиеся литературные
данные свидетельствуют о том, что воздействие дефицита магния на
соединительную ткань приводит к замедлению синтеза всех структурных
компонентов, усилению их деградации, что значимо ухудшает механические
характеристики ткани [12].
Дефицит магния не имеет патогномоничных клинических признаков. Однако
полисимптомность этого состояния позволяет на основании клинической
картины с большой долей вероятности заподозрить его дефицит у пациента.
Дефицит магния в течение нескольких недель может приводить к патологии
сердечно–сосудистой системы, выражающейся ангиоспазмом, артериальной
гипертензией, дистрофией миокарда, тахикардией, аритмией, увеличением
интервала QT, склонностью к тромбозам; к психоневрологическим
нарушениям, проявляющимся в виде снижения внимания, депрессии, страхов,
тревожности, вегетативной дисфункции, головокружений, мигрени, нарушений
сна, парестезий, мышечных судорог; висцеральные проявления дефицита
включают бронхоспазм, ларингоспазм, гиперкинетические диареи,
спастические запоры, пилороспазм, тошноту, рвоту, дискинезии
желчевыводящих путей, диффузные абдоминальные боли.
Хронический дефицит магния в течение нескольких месяцев и более наряду с
вышеуказанной симптоматикой сопровождается выраженным снижением
мышечного тонуса, резкой астенизацией, соединительнотканной дисплазией и
остеопенией.
Благодаря множеству клинических эффектов магний широко используется в
качестве лекарственного средства при различных заболеваниях.
Общеизвестна роль кальция и магния как основных элементов, участвующих в
формировании одного из видов соединительной ткани – костной ткани.
Доказано, что магний значительно улучшает качество костной ткани, т.к.
его содержание в скелете составляет 59% от общего содержания в организме
(рис. 2). Известно, что магний непосредственно влияет на минерализацию
органического костного матрикса, коллагенообразование, функциональное
состояние костных клеток, обмен витамина Д, а также на рост кристаллов
гидроксиапатита [13]. В целом прочность и качество структур
соединительной ткани во многом зависят от наличия баланса между кальцием
и магнием. При дефиците магния и нормальном либо повышенном уровне
кальция возрастает активность протеолитических ферментов –
металлопротеиназ – ферментов, вызывающих ремоделирование (деградацию)
коллагеновых волокон, вне зависимости от причин, вызвавших аномалии в
структуре соединительной ткани, что приводит к избыточной деградации
соединительной ткани, следствием которой являются тяжелые клинические
проявления НДСТ [4].
Гомеостаз магния и кальция в организме зависит от адсорбции элементов в
кишечнике, процесса реабсорбции в почечных канальцах, гормональной
регуляции и от пищевого рациона, т.к. последний является единственным
источником их поступления в организм.
Магний оказывает регулирующее влияние на использование организмом
кальция. Недостаточное поступление магния в организм приводит к
отложению кальция не только в костях, но и в мягких тканях и различных
органах. Избыточное потребление пищи, богатой магнием, нарушает усвоение
кальция и вызывает усиленное его выведение [14]. Соотношение магния и
кальция – основная пропорция организма, и это необходимо учитывать в
рекомендациях пациенту по рациональному питанию. Количество магния в
пищевом рационе должно составлять 1/3 от содержания кальция (в среднем
на 1000 мг кальция 350–400 мг магния).
Проведенные в последние десятилетия фундаментальные исследования
микроэлементов выявили их значимость в биохимических процессах, лежащих в
основе формирования соединительной ткани. Доказано, что многие
микроэлементы являются неотъемлемыми компонентами ферментных систем, от
активности которых зависят метаболизм соединительной ткани, процессы
синтеза и ремоделирования ее структурных компонентов [9,15,16].
Медь определяет активность фермента лизилоксидазы, участвующего в
образовании поперечных сшивок цепей коллагена и/или эластина, что
придает соединительнотканному матриксу зрелость, упругость и эластичные
свойства. Цинк необходим для функционирования многих металлоферментов,
регулирующих ремоделирование коллагена в соединительной и костной
тканях. Марганец активизирует целый ряд ферментов, непосредственно
участвующих в синтезе основных белков соединительной ткани –
протеогликанов и коллагена, т.е. тех белков, которые определяют рост и
структуру костной, хрящевой, соединительной тканей в организме [17].
Роль бора значима в процессах остеогенеза, что обусловлено его влиянием
на метаболизм витамина Д, а также регуляцией активности паратиреоидного
гормона, который, как известно, ответственен за обмен кальция, фосфора и
магния [13].
В клиническом аспекте литературные данные, касающиеся исследования микроэлементов у детей и подростков,
в основном посвящены изучению микроэлементозов при воздействии
различных факторов окружающей среды, а также при дисгармоничном
физическом развитии, патологии мочевой системы, хронических заболеваниях
гастродуоденальной зоны, атопическом дерматите, соматовегетативных и
психоневрологических расстройствах, органической патологии центральной
нервной системы [18–21]. Исследования, проведенные американскими
учеными, показали, что дефицит таких элементов, как медь, бор, марганец,
цинк и магний ведет к росту числа костных деформаций. При этом
отмечено, что за последние 10 лет частота вышеуказанной патологии
увеличилась на 46,96% [22].
При литературном поиске сведений об исследовании комплекса
микроэлементов, принимающих непосредственное участие в формировании
структурных компонентов соединительной ткани и остеогенезе (бора, меди,
марганца, цинка), при ДСТ нам встретить не удалось. Имеется лишь
единичное исследование баланса отдельных микроэлементов (бора, цинка)
при диспластикозависимой патологии соединительной ткани у детей [11].
Методом случайной выборки обследовано 60 детей и подростков
в возрасте 9–17 лет, госпитализированных в соматическое отделение
Тушинской детской городской больницы г. Москвы по поводу ВД. Обследуемые
дети и подростки были разделены на две группы в
зависимости от наличия НДСТ. Основную группу составили 30 пациентов с
НДСТ (1 группа), группу сравнения – 30 человек, у которых признаки ДСТ
отсутствовали (2 группа). Внешние и соматические признаки НДСТ у
обследуемых пациентов 1–й группы приведены в таблице 1.
Проведенные нами исследования комплекса микроэлементов в волосах (бора,
меди, марганца, цинка), содержания кальция в моче, минеральной плотности
костной ткани (МПКТ) выявили выраженные изменения в элементном
гомеостазе у пациентов с НДСТ. Среднее содержание микроэлементов у
пациентов 1 и 2–й групп приведено в таблице 2. Анализ полученных данных
показал, что у пациентов 1–й группы имел место дисбаланс в
микроэлементном статусе, который характеризовался достоверными
изменениями исследуемых микроэлементов (p<0,05). При этом отмечено
значимое снижение содержания бора и марганца, сочетающееся с повышением
уровня меди и цинка. Во 2–й группе определялась лишь тенденция к
повышению меди и цинка в сочетании со снижением уровня марганца,
содержание бора оставалось в норме.
Выраженный дефицит бора и марганца в 1–й группе и достоверное снижение
марганца во 2–й группе можно объяснить не только низким потреблением
микроэлементов с продуктами питания, но и их зависимостью от уровня
кальция и магния в организме. Известно, что у детей и подростков
в период активного роста и формирования пиковой костной массы темпы
потребления указанных макроэлементов в организме возрастают. Это может
явиться одной из причин патологического снижения усвоения других
биологически активных веществ, в частности отдельных микроэлементов
(бора, марганца) и, соответственно, их дефицита в организме. Кроме того,
существует точка зрения о том, что при дефиците магния марганец
способен его замещать в активных центрах отдельных ферментов,
участвующих в синтезе коллагена и остеогенезе, и выполнять те же функции
[4]. Из сказанного следует, что дефицит магния приводит к снижению
содержания марганца в организме.
Наблюдаемое достоверное повышение содержания цинка и меди в волосах у
пациентов 1–й группы, вероятно, обусловлено снижением уровня кальция в
организме. Имеются данные, что при дефиците кальция происходит ускорение
темпов накопления цинка в волосах у детей с НДСТ [11]. Очевидно, что
пороговые значения потребления кальция приводят к торможению обмена
цинка и меди, т.к. их участие в синтезе коллагена, формировании костной
ткани и в других жизненно важных функциях возможно лишь при адекватном
поступлении кальция в организм.
При определении суточного потребления кальция выявлено недостаточное его
содержание в пищевом рационе у пациентов 1 и 2–й группы. Среднесуточное
потребление кальция в 1–й группе составляло 425±35 мг, во 2–й группе –
440±60 мг, при нормативах суточной потребности в возрасте 10–18 лет 1200
мг [19].
Отмечено отчетливое снижение экскреции кальция в утренней порции мочи у
пациентов 1–й группы (1,2+0,02 ммоль/л при норме 2,5–6,2), что является
отражением выраженного дефицита минерала в организме и позволяет
полагать, что потребность в кальции при НДСТ гораздо выше, чем при ее
отсутствии.
Дефицит кальция подтвердили и результаты денситометрического
исследования, которые выявили снижение костной минерализации у 18
пациентов 1–й группы и у 8 человек из 2–й группы (рис. 3). Анализ
результатов показал, что степень деминерализации костной ткани
соответствовала остеопении, однако у 17% подростков 1–й группы
диагностирован остеопороз. Эти подростки не имели соматических
заболеваний, способных вызвать патологическое снижение костной массы,
поэтому выявленный остеопороз не рассматривался как транзиторный.
Проявлением НДСТ у них являлось максимальное количество внешних
фенотипических признаков в сочетании с 2–3 соматическими признаками,
обращала внимание выраженность сдвигов в содержании всех четырех
исследуемых микроэлементов.
Таким образом, проведенные исследования кальциевого гомеостаза являются
аргументом, подтверждающим влияние дефицита кальция на формирование
микроэлементоза, и диктуют необходимость дотации кальция в балансе с
магнием пациентам с НДСТ. Литературные данные и результаты собственных
исследований свидетельствуют о значимости дизэлементоза в развитии НДСТ, и это, вероятно, позволяет рассматривать ДСТ как один из клинических вариантов дизэлементоза.
Из сказанного следует, что для устранения соединительнотканных дефектов и
предотвращения прогрессирования дисплазии необходима коррекция дизэлементоза.
Восстановление нарушенного элементного гомеостаза достигается
рациональным питанием, дозированной физической нагрузкой, улучшающей
усвояемость макро– и микроэлементов, а также применением препаратов
магния, кальция, микроэлементов и витаминов. Пищевые источники магния,
кальция и микроэлементов (марганца, меди, цинка, бора) приведены в
таблице 3.
В настоящее время патогенетически обоснована терапия НДСТ
магнийсодержащими лекарственными препаратами. Восполнение дефицита
магния в организме приводит к снижению активности вышеуказанных
ферментов–металлопротеиназ и, соответственно, к уменьшению деградации и
ускорению синтеза новых молекул коллагена. Результаты магниевой терапии у
детей с НДСТ (главным образом с пролапсом митрального клапана, с
аритмическим синдромом на фоне вегетативной дисфункции) показали их
высокую эффективность [7,24–26].
В педиатрической практике находят широкое применение различные
магнийсодержащие препараты, различающиеся по своей химической структуре,
уровню содержания магния и способам введения.
Возможности назначения неорганических солей магния для длительной
пероральной терапии ограничены из–за крайне низкой всасываемости в
желудочно–кишечном тракте и способности вызывать диарею. В связи с этим
предпочтение отдается органической соли магния (соединению магния с
оротовой кислотой), хорошо адсорбирующейся в кишечнике, и только при
применении высоких доз возможен побочный эффект в виде неустойчивого
стула.
Магниевая соль оротовой кислоты выпускается в таблетках по 500 мг (32,8
мг элементарного магния) под названием Магнерот (Woеrwag Pharma,
Германия). Применение оротовой соли магния оправданно в связи с тем, что
оротовая кислота способна фиксировать внутриклеточный магний в
митохондриях, где только при наличии магниевых ионов возможен синтез
АТФ, определяющий функциональное состояние и жизнеспособность каждой
клетки в организме, в том числе и соединительнотканной. Более того,
оротовая кислота, участвуя в синтезе нуклеиновых кислот, оказывает
анаболическое действие путем стимуляции синтеза протеинов, включая
основные белки соединительной ткани, в чем она синергична с магнием
[27]. Рекомендуемые дозы препарата Магнерот в зависимости от возраста
представлены в таблице 4.
Нами проведена оценка эффективности магниевой терапии у 24 детей и
подростков, у которых одним из фенов НДСТ была вегетативная дистония,
протекавшая с кардиальными изменениями. Продолжительность курса лечения
составляла 3 нед.
Характер жалоб в основном носил неспецифический характер, при этом
наиболее часто отмечались утомляемость, раздражительность, тревожность,
эмоциональная лабильность, головная боль, трудности засыпания. У
подростков с ВД по симпатикотоническому и смешанному типу имела место
артериальная гипертензия I–й степени (у 9 чел.) и лабильная АГ (у 5
чел.).
Кардиальные жалобы были незначительными и выражались кратковременными
кардиалгиями у 25% пациентов, сердцебиением – у 12,5%, ощущением
усиленных сокращений сердца, появлявшихся в момент физической нагрузки и
при волнении, реже в покое, – у 8% больных. Однако при анализе ЭКГ
изменения были выявлены практически у всех обследуемых. В процессе
обследования исключены органическая патология сердца и симптоматическая
АГ. В период проведения терапии пациенты не получали препаратов,
улучшающих трофику миокарда, антиаритмических, гипотензивных и
вегетотропных средств.
После окончания курса магниевой терапии полностью исчезли кардиальные
жалобы, нормализовался сон, уменьшились проявления эмоциональных и
поведенческих расстройств. Применение магниевой терапии сопровождалось
гипотензивным эффектом у всех пациентов с АГ. Полная нормализация АД
имела место в 62% случаев. У 5 пациентов с АГ 1–й степени отмечена лишь
тенденция к снижению АД.
При оценке ЭКГ выявлена отчетливая положительная динамика, выразившаяся в
нормализации зубца Т (66%), полном исчезновении волны U, уменьшении
инверсии зубца Т (14%), смене инверсии зубца Т на его уплощение (9,5%),
положительной динамике синусовой тахикардии с нормализацией ЧСС (62,5%),
исчезновении экстрасистолии, нормализации интервала QT, отсутствии
неспецифической депрессии сегмента ST. Однако у 11,5% больных синусовая
тахикардия оказалась торпидной к проводимой терапии. Не отмечено
существенной динамики ЭКГ при брадиаритмии на фоне миграции водителя
ритма у 8% пациентов (табл. 5).
Оценивая эффективность магниевой терапии для коррекции нейровегетативной
дизрегуляции у пациентов с НДСТ, можно сделать вывод, что положительная
динамика психоэмоциональных расстройств, ЭКГ–изменений, вплоть до
полной нормализации отдельных показателей, наступает при 3–недельной
продолжительности курсового лечения. Однако при синусовой тахикардии,
нарушении процессов реполяризации с инверсией зубца Т, стабильной
артериальной гипертензии требуются более длительные сроки лечения. При
необходимости назначения кардиотрофических, гипотензивных и
вегетотропных средств следует рекомендовать препараты магния в качестве
компонента комбинированной терапии.
Таким образом, редукция одного из клинических проявлений НДСТ –
вегетативной дисфункции, на фоне магниевой терапии является одним из
фактов, подтверждающих значимость дизэлементоза в
развитии ДСТ. Результаты исследования элементного гомеостаза
свидетельствуют о необходимости его коррекции с помощью препаратов
магния, кальция, микроэлементов в качестве патогенетической терапии,
способной предотвратить прогрессирование НДСТ у детей и подростков.
