Главная » 2013 » Октябрь » 28 » Дисбактериозы кишечника у детей: особенности пробиотикотерапии
17:08
Дисбактериозы кишечника у детей: особенности пробиотикотерапии
Согласно Отраслевому стандарту, дисбактериозкишечника
определяют как клинико–лабораторный синдром, возникающий при целом ряде
заболеваний и клинических ситуаций, который характеризуется изменением
регуляции качественного и/или количественного состава нормофлоры,
метаболическими и иммунологическими нарушениями, у части пациентов
сопровождающийся клиническими симптомами поражения кишечника [1]. При этом ситуация осложняется тем, что ни один из клинических признаков дисбактериоза не является патогномоничным и не дает основания для постановки «этиологического диагноза».
Среди потенциального многообразия причин высокой распространенности дисбактериозов в детской
популяции в качестве главной можно выделить применение антибиотиков,
прямо подавляющих жизнедеятельность кишечных комменсалов и существенно
меняющих микробный пейзаж желудочно–кишечного тракта. Более того,
доказано, что антибиотики вызывают значительные изменения
физико–химических свойств слизи, при этом уменьшается внешний и
внутренний слой слизи, повышаются проницаемость кишечной стенки и
абсорбция содержимого просвета кишечника. Под
воздействием антибиотиков могут происходить трансформации в сторону
увеличения в популяции нормальной транзиторной флоры отдельных видов,
характеризующихся наличием факторов патогенности: увеличение
адгезивности, высокая биохимическая активность и энтеротоксинпродукция,
множественная лекарственная устойчивость [2–4].
Последние эпидемиологические исследования, проведенные в Дании,
однозначно свидетельствуют в пользу того, что применение в раннем детстве антибиотиков является неблагоприятным прогностическим фактором развития некоторых воспалительных заболеваний кишечника.
500 тыс. новорожденных были включены в проспективное длительное
исследование, в течение которого учитывались число проведенных курсов
антибиотикотерапии и объем антимикробной терапии. Анализ результатов
показал, что у младенцев, получавших антибиотики в первые годы жизни, в
дальнейшем существенно возрастает заболеваемость болезнью Крона. Кроме
того, этот риск увеличивается пропорционально количеству курсов
антибиотикотерапии [5]. Эти данные имеют принципиальное значение с точки
зрения долгосрочного прогноза, поскольку состав микробиоты толстой
кишки – ключевой фактор развития воспалительных заболеваний кишечника
[6,7], частота которых за минувшие 50 лет повысилась многократно и
продолжает непрерывно увеличиваться. Вследствие очевидной связи этих
болезней с усилением роли условно–патогенной микробной флоры данные
микроорганизмы являются целью терапевтического вмешательства (например,
энтеросорбция и пробиотикотерапия).
Данная ситуация способствовала появлению новой концепции способности
антибиотика оказывать сопутствующий ущерб (collateral damaqe). Согласно
современным представлениям, collateral damaqe – термин, используемый для
описания экологически нежелательных эффектов антимикробной терапии,
например селекции лекарственно–устойчивых микроорганизмов, колонизации
условно–патогенной микробной флоры и развития инфекции, вызванной
множественно–устойчивыми бактериями. Знание этого фактора риска очень
важно для врача первичного звена, постоянно работающего с пациентом,
потому что его роль в профилактике нарушений микрофлоры переоценить
невозможно. По существующим современным рекомендациям, всем больным,
получающим антибиотики, должны назначаться антибиотикорезистентные
пробиотики, т.к. любой из них (независимо от возраста, пола, наличия или
отсутствия других факторов риска) подвергается collateral damaqe.
Помимо антибиотикотерапии существенные изменения биоценоза происходят в
результате воспалительных заболеваний тонкой и толстой кишки как
инфекционной, так и неинфекционной природы [7–9]. Значительную роль
играют транзиторные функциональные расстройства билиарной системы, а
также ферментопатии и аллергическое поражение слизистой оболочки
кишечника. Отмечено влияние возрастного фактора: так, установлено, что у
детей раннего возраста дисбактериоз
развивается достаточно быстро, что связано с относительной
ферментативной недостаточностью желудочно–кишечного тракта и незрелостью
иммунной системы ребенка.
Есть убедительные данные, подтверждающие причинно–следственные связи
между состоянием целостной симбионтной эндоэкосистемы организма и
региональными техногенными, природно–климатическими факторами. С точки
зрения медицинской географии ослабление последних двух осуществляется
через определенную последовательность компенсаторно–приспособительных
реакций, которые в детском возрасте достаточно
лабильны, зависят от интенсивности техногенных токсикантов и
продолжительности их действия. Имеются доказательства того, что в
изучаемых микробиотопах (носоглотка, ротоглотка, толстая кишка,
мочеполовая система) детей, проживающих в
неблагоприятной эколого–биогеохимической зоне, отмечались серьезные
нарушения микробной колонизации. Они проявлялись в снижении и изменении
свойств индигенной микрофлоры, модификации общей микробной
обсемененности и появлении условно–патогенных микроорганизмов, не
свойственных данному биотопу, сдвигом микробных сообществ в сторону
ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, что, бесспорно, требует
разработки специальной программы коррекции и реабилитации [10].
Считается, что экопатогенные факторы реально способны инициировать ряд
механизмов, обеспечивающих экспрессию генетически детерминированных
атипичных свойств микроорганизмов, повышать уровень мутаций, приводить к
созданию нового микроэкологического равновесия, не всегда отвечающего
понятию симбиоза. На этом фоне происходит дальнейшая закономерная
дестабилизация, которая характеризуется изменением численности и состава
бактериальных популяций в биоценотических нишах (не только
желудочно–кишечного тракта, но и в других отделах открытых биологических
систем: носоглотки, ротовой полости, кожи, мочеполовой системы и др.) в
сторону ассоциативного роста грамотрицательных бактерий, не
свойственных данному биотопу [3,11]. В этих условиях тем более важны
полученные доказательства того, что грамотрицательные бактерии по
сравнению с грамположительными являются более сильными иммуногенами для
детского организма и более стойкими к антибактериальному действию не
только окружающей среды, но и антибиотиков широкого спектра действия
[2]. Утверждается точка зрения, согласно которой при возникающем
микроэкологическом дисбалансе происходит формирование штаммов
персистирующих потенциально–патогенных бактерий, способных при
ослаблении защитных сил организма ребенка утяжелять течение хронического
заболевания. С другой стороны, особого внимания заслуживает
установленный факт формирования дефицита целого ряда микроорганизмов,
прежде всего бифидобактерий и лактобацилл, в соответствующих
экологических нишах. В результате этого вероятно значительное снижение
естественных защитных систем организма, осуществляемых с помощью
следующих механизмов: микрофлора и барьерный эффект, эпителий/слизь и
иммунитет [12,13].
В последние годы в литературе широко обсуждается проблема коррекции
структурно–функциональных изменений микробиоценозов желудочно–кишечного
тракта. Алгоритм правильной и эффективной коррекции дисбактериозов
складывается из нескольких составляющих: своевременного выявления и
адекватного лечения основного заболевания, нутритивной поддержки базовой
регуляторной системы, оптимального способа терапии дисбиотических
нарушений, а также профессиональной квалификации и ответственности
лечащего врача. Не вызывает сомнения полезность пробиотикотерапии,
которая является оптимальной терапевтической целью при дисбиотических
изменениях кишечной микрофлоры и включает следующие направления:
развитие антимикробного эффекта, усиление барьерной функции эпителия и
модулирование иммунного ответа. Известные к настоящему времени
пробиотики подразделяют на классические монокомпонентные, содержащие
один штамм бактерий (Bifidobacteria spp., Lactobacilli spp., Echerichia
coli); самоэлиминирующиеся антагонисты, не встречающиеся в кишечнике
(препараты на основе B. subtilis, Bacillus cereus, мутантные штаммы
Bacillus IP 5832); комбинированные препараты (линекс, бифиформ и др.) и
иммобилизованные на сорбенте живые бактерии или их метаболиты
(бифидумбактерин форте и др.).
По данным недавних метаанализов, препараты на основе лактобацилл и
бифидобактерий не всегда оказывают позитивное действие на бактериальную
экологию и метаболизм в толстой кишке. Под влиянием соляной кислоты,
желудочного сока, желчных кислот, пищеварительных ферментов изменяется
выживаемость экзогенных пробиотиков. Изучение этих вопросов показало,
что для разных штаммов микроорганизмов степень выживаниемости
оценивается на уровне 20–40% [14]. Для лучшего понимания данных событий
имеет важное значение информация последних лет о наличии резистентности
пробиотиков в кислотно–щелочной среде. В опытах in vitro было обнаружено
снижение на 3–5 порядков числа жизнеспособных бифидобактерий и
лактобацилл сначала в кислой, а затем в щелочной модельных средах,
имитирующих процесс пищеварения у человека [15]. В последующем эти
данные были подтверждены в экспериментах in vitro, в которых вместо
модельных сред использовали желудочный сок и дуоденальное содержимое
человека. Выполненные исследования показали, что численность
пробиотических микроорганизмов снижается до сотен микробных клеток [16].
В прямых опытах на экспериментальных животных с использованием
маркированных пробиотиков были подтверждены результаты предыдущих
исследований [17]. Конечный вывод этих объединенных данных сформулирован
следующим образом: для того, чтобы сохранить пробиотический потенциал,
который может быть нивелирован множеством факторов (антибиотики, кислая,
щелочная среда, пищеварительные секреты желудочно–кишечного тракта и
др.), необходимо использовать дополнительные средства защиты
пробиотиков, например кислотоустойчивые капсулы или пористые
микроносители – сорбенты [16,18].
Принципиально важным с практической точки зрения остается вопрос об
оптимальной разовой и курсовой дозе принимаемого пробиотика. С
расширением спектра используемых препаратов накопилось множество
свидетельств о том, что пробиотики в больших дозах и при длительных
курсах терапии могут быть причиной возникновения побочных эффектов
[19–23]. Впервые получены доказательства того, что при энтеральном
введении экспериментальным животным больших доз пробиотических
микроорганизмов возникают патологические состояния, приводящие даже к
гибели животного [19]. Есть отдельные публикации, свидетельствующие о
том, что превосходящая в 5, 10, 100 раз суточная доза сертифицированных
пробиотических препаратов сопровождается прогрессирующим увеличением
числа погибших лимфоцитов [20]. Во врачебной практике подтверждается
способность различных пробиотиков при использовании в завышенных дозах
вызывать цитокиновый дисбаланс, который проявляется лихорадкой,
артритами, гепатитами, усилением имеющихся или манифестацией скрытых
аутоиммунных нарушений [21–23]. Приведенные доказательства заставляют
задуматься о необходимости оптимизации длительности пробиотикотерапии и возможности ее гибкой индивидуализации.
Следующим важным этапом изучения позитивного воздействия пробиотиков
стали исследования по сравнению функциональных возможностей
моноштаммовых, мультиштаммовых и мультивидовых препаратов. Обсуждается
вопрос об оптимальной пробиотической культуре, которая, по мнению
экспертов, должна быть смешанной. Смешанные штаммы пробиотиков дополняют
действия друг друга на организм человека, т.е. проявляют синергические
свойства. Основой для такой постановки вопроса послужили многие
исследования, показывающие, что микробиоценоз кишечника – это сложная
ассоциация бактерий, поэтому топическая аппликация с адгезией будет
более успешной у многоштаммого (мультивидового) пробиотика [24–26].
Вместе с тем, следует иметь в виду известную особенность
современных заболеваний – многофакторность их развития. В этой ситуации
становится очевидным, что в качестве препаратов выбора должны
предлагаться рационально комбинированные пробиотики, имеющие широкий
спектр физиологических эффектов [26,27]. Именно такие пробиотики
обеспечивают принципиально новую возможность предотвращать или снижать
риск развития многофакторных заболеваний, поскольку пробиотические
свойства являются штаммоспецифическими [25].
В настоящее время нет единого мнения об антибиотикорезистентности
(чувствительности) лакто– и бифидосодержащих пробиотиков. По
существующим зарубежным современным рекомендациям, всем больным,
получающим антибиотики, должны назначаться антибиотикорезистентные
пробиотики. Бесспорно, что в основе таких рекомендаций должны лежать
принципы доказательной медицины, учитывающие данные экспериментального и
клинического изучения чувствительности пробиотических микроорганизмов к
различным антибактериальным препаратам. В некоторых исследованиях
показано, что прием лактосодержащего пробиотика может предотвратить
снижение популяций кишечных лактобацилл в результате применения
антибиотиков [28–33]. В других сообщениях подчеркивается высокая
чувствительность лакто– и бифидосодержащих пробиотиков, входящих в
состав коммерческих препаратов, к антибиотикам широкого спектра
действия, таким как ампициллин, гентамицин, цефтриаксон, амикацин,
доксициклин, ципрофлоксацин, рифампицин [34]. Приведенные доводы
позволили сделать заключение о том, что одновременный прием антибиотиков
с пробиотиками возможен, но для этого нужно учитывать чувствительность
или резистентность пробиотических микроорганизмов к планируемым
антибактериальным препаратам или назначать мультиштаммовый
(мультивидовой) пробиотик [13,35].
В связи с низкой эффективностью мероприятий, направленных на
восстановление нормальной кишечной микрофлоры, возникла необходимость
поиска новых биотехнологических приемов по разработке и производству
пробиотиков, направленных на получение высококонцентрированных суспензий
пробиотических микроорганизмов, сред высушивания и стабилизации свойств
лиофилизированных бактерий. В настоящее время существуют объективные
доказательства, что надосадочная жидкость, содержащая экзометаболиты,
оказывает наиболее выраженное влияние на восстановление нормальной
кишечной микрофлоры у подопытных животных. В одном из недавних
экспериментальных исследований по изучению действующего вещества (штаммы
гомопробиотических лактобацилл, бифидобактерий), инактивированной
нативной культуры и жидкой питательной среды обнаружено, что они
обладают разной скоростью восстановления кишечного микробиоценоза.
Нативные пробиотические бактерии и инактивированные микроорганизмы не
уменьшают степень выраженности дисбиотических изменений в толстой кишке.
И только надосадочная жидкость улучшает состояние микробиоценоза
практически по всем показателям [36]. Приведенные доводы позволили
сделать заключение о том, что основной вклад в эффективность
пробиотических препаратов вносят продукты жизнедеятельности
микроорганизмов – экзометаболиты, а микробные клетки, их продуцирующие,
не участвуют в восстановлении микроэкологических нарушений. Результаты
данного исследования дают мощный импульс к развитию новых уникальных
технологий выделения из бесклеточных фильтратов или супернатантов
биологически активных экзометаболитов, перспективных для нового класса
пробиотических препаратов, лишенных ряда недостатков, присущих
современным пробиотикам.
Хилак® форте – первый представитель пробиотиков метаболитного типа,
содержит беззародышевый водный субстрат продуктов обмена веществ
Escherichia coli DSM 4087, Streptococcus faecalis DSM 4086,
Lactobacillus acidophilus DSM 4149, Lactobacillus helveticus DSM 4183 и
вспомогательные вещества.
Хилак форте регулирует равновесие кишечной микрофлоры и нормализует ее
состав. Благодаря содержанию в составе препарата продуктов обмена
нормальной микрофлоры, Хилак форте способствует восстановлению
нормальной микрофлоры кишечника биологическим путем и позволяет
сохранить физиологические и биологические функции слизистой оболочки
кишечника. Входящая в состав препарата биосинтетическая молочная кислота
и ее буферные соли восстанавливают нормальное значение кислотности в
ЖКТ. На фоне ускорения развития нормальных симбионтов кишечника под
воздействием препарата нормализуется естественный синтез витаминов
группы В и К. Содержащиеся в препарате короткоцепочечные жирные кислоты
обеспечивают восстановление поврежденной микрофлоры кишечника при его
инфекционных заболеваниях, стимулируют регенерацию эпителиальных клеток
кишечной стенки, восстанавливают нарушенный водно–электролитный баланс в
просвете кишки. Имеются данные о том, что Хилак форте усиливает
защитные функции организма благодаря стимуляции иммунного ответа.
Многогранное положительное действие Хилак форте позволяет определить
основные направления его использования в медицине. Согласно литературным
данным, пробиотик, восстанавливая кишечную микрофлору у больных с
синдромом раздраженного кишечника, способствовал нормализации моторики
пищеварительной трубки, уменьшению болевого синдрома, флатуленций и
вздутия живота. В одной из работ установлено, что сокращались сроки
реабилитации и были существенно снижены затраты на восстановительную
терапию [37]. Последний факт тем более важен, так как обеспечивает
достижение консенсуса между высокой клинической эффективностью и
минимизацией материальных издержек, связанных с приобретением препарата.
Практически сходные результаты получены в другой работе, выполненной в
педиатрии [38]. Изучено применение Хилак форте у детей с обстипационным
вариантом синдрома раздраженного кишечника, ассоциированного с
дисбактериозом. Непосредственные результаты лечения оценивались по
совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных.
Включение пробиотика в комплекс лечебных мероприятий принципиально
изменяло течение синдрома раздраженного кишечника и позволило избавиться
от проявлений спастической дисфункции. Отчетливый элиминационный эффект
пробиотика получен в отношении Klebsiella, Citrobacter и грибов рода
Candida, что сопровождалось, в свою очередь, нормализацией
количественного содержания бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки
и энтерококков. Отмечалась хорошая динамика в копрограмме больных:
снижалось количество непереваренных мышечных волокон, растительной
клетчатки и зерен крахмала, ликвидировалась йодофильная флора.
Большой интерес представляет работа Н.И. Леонтьевой и соавт. [39], в
которой проведена оценка эффективности Хилак форте у 30 больных с
острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями
желудочно–кишечного тракта с явлениями дисбактериоза кишечника. Хилак
форте оказывал более выраженное, чем базисные средства, положительное
влияние на сроки исчезновения интоксикации, диспепсических явлений,
нормализацию стула. Хилак форте восстанавливал микробиоценоз толстой
кишки, что подтверждалось сменой характера микрофлоры с достоверным
уменьшением количества условно–патогенных микроорганизмов. Параллельно
отмечалось нормализующее действие его на жирные кислоты с короткой
цепью, их изоформы, а также рН фекалий, количество нейтральных и солей
жирных кислот. Препарат способствовал уменьшению выраженности воспаления
в слизистой оболочке толстой кишки и атрофических процессов в ней.
С использованием другого дизайна в ходе простого контролируемого
исследования со сравнительной оценкой эффективности Хилак форте и
бифидумбактерина в отношении симптомов осмотической диареи у больных
детей с острой кишечной инфекцией отмечено достоверно более быстрое и
стойкое купирование основных проявлений болезни (интоксикации, эксикоза,
кишечного и абдоминального синдромов), сокращение сроков пребывания в
стационаре. После 7–дневного курса терапии препаратом Хилак форте
отмечено отсутствие изменений в структуре кишечной микрофлоры с
одновременным улучшением в метаболитном статусе, характеризующимся
тенденцией к нормализации общего уровня летучих жирных кислот и их
соотношений [40].
И.Т. Щербаковым и соавт. [41] были проведены клинические испытания Хилак
форте в терапии хронического колита с сопутствующим дисбактериозом.
Новые гистологические данные свидетельствуют об устранении атрофических
процессов в слизистой оболочке толстой кишки, исчезновении
дистрофических изменений эпителиального пласта и восстановлении его
функциональной способности, снижении степени активности патологического
процесса в ней и санации пристеночной микробиоты от Campylobacter.
Еще в одном исследовании была продемонстрирована сходная клиническая
эффективность Хилак форте. Было рандомизировано 60 больных с острыми
кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно–кишечного
тракта с явлениями дисбактериоза. Сравнивались испытуемый препарат к
комбинации бифидумбактерина и лактобактерина [42]. Было установлено, что
применение Хилак форте существенным образом сказалось на ликвидации
основных клинических симптомов заболевания, особенно
интоксикации, диспепсических проявлений, и сокращении сроков
нормализации стула. После лечения нормобиоценоз наблюдался у 43,3%
пациентов, принимавших Хилак форте, и у 14,3% в группе сравнения.
Согласно бактериологическому исследованию, все основные
условно–патогенные микроорганизмы (гемолизирующие штаммы Escherichia,
Proteus, Staphуlococcus spp., грибы рода Candida) также оказались
чувствительны к Хилак форте. Высокие терапевтические возможности Хилак
форте отмечены в отношении репарации слизистой оболочки толстой кишки:
во–первых, ускорение процесса обновления эпителиального пласта,
во–вторых, снижение степени выраженности воспаления.
Углубленное изучение механизмов действия Хилак форте позволило подойти к
оптимальному решению проблемы липидного дистресс–синдрома в хирургии. В
этих исследованиях были обнаружены выраженные нарушения функции печени,
характерные для жирового гепатоза. Показатели метаболизма печени
находились в прямой корреляционной зависимости с уровнями и профилями
летучих жирных кислот в кале, а также величиной анаэробного индекса.
Терапия Хилак форте проводилась в течение 2–6 мес. в зависимости от
тяжести нарушений. Препарат, восстанавливая структурно–метаболические
нарушения микробиоценоза толстой кишки при липидном дистресс–синдроме,
способствовал нормализации метаболических функций печени [43].
В последние годы появились интересные публикации о выраженных нарушениях
различных функций печени при желчнокаменной болезни, причиной которых
является декомпенсированный дисбактериоз толстой кишки. Было доказано,
что назначение Хилак форте за 2 мес. до холецистэктомии восстанавливало
нормальный микробиоценоз толстой кишки, активность
ретикулоэндотелиальной системы печени и улучшало метаболические процессы
в ней [43].
Оптимистичным представляется исследование, проведенное у больных с
опухолевыми заболеваниями системы крови, получавших комбинированную
цитостатическую и антибактериальную терапию с коррекцией дисбиотических
нарушений препаратом Хилак форте. Было доказано, что данный пробиотик
способствует регенерации физиологической флоры кишечника биологическим
путем, что выражалось в стабилизации или нормализации профиля
короткоцепочечных жирных кислот в кале. Установлено, что при этом
создавались оптимальные условия для роста облигатных микроорганизмов и
обеспечивалась регенерация поврежденной стенки кишечника [44].
Детализированный анализ клинических исследований Хилак форте позволяет
достоверно судить о высоком терапевтическом потенциале пробиотика
метаболитного типа в комплексном лечении острых и хронических
воспалительных заболеваний органов пищеварения у детей всех возрастных
групп, а также взрослых; убедительно доказан хороший профиль
безопасности препарата. Исходя из этого, на наш взгляд, Хилак форте
заслуживает самого серьезного отношения и может быть рекомендован для
применения в широкой медицинской практике.
