Главная » 2013»Октябрь»28 » Особенности муколитической терапии бронхитов у детей раннего возраста
17:03
Особенности муколитической терапии бронхитов у детей раннего возраста
Острые респираторные заболевания (ОРЗ) занимают ведущее место в практике
врача–педиатра. Достаточно часто респираторная инфекция протекает в
форме бронхита [2,4]. Согласно классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей, бронхит
– это воспалительное заболевание бронхов инфекционной, аллергической,
физико–химической или другой этиологии, которое может протекать в
следующей форме: острый простой бронхит, острый обструктивный бронхит, острый бронхиолит, рецидивирующий бронхит и хронический бронхит [6].
Этиологией острого и рецидивирующего бронхитов в подавляющем большинстве
случаев являются инфекционные агенты, причем наибольшее значение имеют
вирусы и реже – вирусно–бактериальные ассоциации [2–5]. Возраст
пациента играет немаловажную роль в вероятности развития заболевания. В
то же время большое значение имеют и эпидемиологическая ситуация, и
время года, и «скученность» населения [2,4]. Бактериальная этиология
простых и обструктивных бронхитов встречается нечасто и в основном в
виде вирусно–бактериальных ассоциаций. Однако этиологическая структура
острых внебольничных и внутрибольничных заболеваний существенно
различается.
Помимо инфекционных агентов острый и рецидивирующий бронхиты могут быть
обусловлены воздействием ингаляционных аллергенов, пылевых частиц,
газов, сигаретным и папиросным дымом при пассивном и явном курении,
воздействием низких температур. При этом развиваются самые разнообразные
реакции слизистой – от ирритативной, сопровождающейся в основном отеком
слизистой и/или гиперсекрецией слизи, до выраженной реакции
аллергического воспаления с развитием бронхообструкции за счет
бронхоспазма и гиперсекреции.
Таким образом, основные клинические формы бронхита обусловлены
проникновением инфекционного патогена через барьеры слизистой
респираторного тракта и развитием воспалительного процесса. В результате
воспаления в дыхательных путях возникают отек и повышенное образование
вязкого секрета, затрудняющего проходимость дыхательных путей и нередко
сопровождающегося явлениями гиперреактивности бронхов. В этом случае для
нормального функционирования органов дыхания и защиты от инфекции
организму необходимы полноценные механизмы очищения дыхательных путей.
Одним из таких механизмов является мукоцилиарный транспорт.
Под термином «мукоцилиарный транспорт» (англ. clearance – очищение)
понимают выведение ринобронхиального секрета колебательными движениями
ресничек однослойного многорядного мерцательного эпителия слизистой
оболочки. Мукоцилиарный транспорт является важнейшим механизмом,
обеспечивающим санацию дыхательных путей, местную защиту и необходимый
потенциал барьерной, иммунной и очистительной функции респираторного
тракта. Очищение дыхательных путей от чужеродных частиц и
микроорганизмов происходит благодаря оседанию их на слизистых оболочках и
последующему выведению вместе со слизью. Образование бронхиального
секрета является одним из обязательных условий нормального
функционирования бронхиального дерева.
Бронхиальный секрет сложен по составу и является суммарным продуктом
секреции бокаловидных клеток, транссудации плазменных компонентов,
метаболизма подвижных клеток и вегетирующих микроорганизмов, а также
легочного сурфактанта. Являясь гидрофобным пограничным слоем, сурфактант
не только облегчает обмен неполярных газов, оказывает противоотечное
действие на мембраны альвеол, но и участвует в обеспечении транспорта
чужеродных частиц из альвеол до бронхиального отдела, где начинается
мукоцилиарный транспорт. Обычно в бронхиальном секрете также
обнаруживаются и клеточные элементы — альвеолярные макрофаги и
лимфоциты. Трахеобронхиальная слизь в нормальных условиях обладает
бактерицидным эффектом, т.к. содержит иммуноглобулины и неспецифические
факторы защиты (лизоцим, трансферрин, опсонины и др.). В настоящее время
установлено, что бронхиальный секрет имеет двухслойную структуру:
наружный гелеобразный слой толщиной 2 мкм (гель) и лежащий под ним более
жидкий слой (золь) толщиной 2–4 мкм. В норме согласованные движения
ресничек (16–17 раз в секунду) способствуют выведению секрета в
ротоглотку, где он проглатывается или выкашливается.
Необходимо отметить, что у детейраннеговозраста имеются определенные анатомо–физиологические особенности, которые ухудшают деятельность мукоцилиарного клиренса, особенно
при воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Так, выявлено
снижение иммуноглобулинов, и в частности секреторного иммуноглобулина А,
на слизистой дыхательных путей, что способствует снижению ее защитного
барьера. Для недоношенных и незрелых младенцев характерен недостаточный
синтез сурфактанта. Вместе с этим у детейраннеговозраста
отмечаются повышенная способность к экссудативным процессам и
гиперсекреция вязкой слизи бокаловидными клетками дыхательных путей, что
значительно ухудшает эффективность мукоцилиарного транспорта [1,3].
Следует отметить, что у детейраннеговозраста в силу их анатомо–физиологических особенностей несовершенен кашлевой рефлекс. Поэтому при воспалительных заболеваниях респираторного тракта у новорожденных и детей первых месяцев жизни кашель нередко отсутствует.
Мукоцилиарный транспорт особенно страдает при
респираторных инфекциях. Воспаление органов дыхания сопровождается
увеличением слизеобразования и изменением характера секреции. Густая
слизь, медленно передвигаясь по респираторному тракту, способствует
«прилипанию» патогенной микрофлоры на слизистые оболочки. Это приводит к
застою инфицированного бронхиального содержимого, что создает
благоприятные условия для развития эндобронхиального и бронхолегочного
воспаления [1–4].
В результате нарушения перистальтики мелких бронхов и деятельности
реснитчатого эпителия крупных бронхов не осуществляется необходимый
дренаж бронхиального дерева. Компенсаторно появляется кашель, защитная
роль которого состоит в очищении дыхательных путей от инородных частиц.
Однако защитную функцию кашель может выполнять только при определенных
реологических свойствах мокроты (вязкость, эластичность, адгезивность).
Таким образом, для бронхита характерно изменение реологических свойств
мокроты, появление кашля и снижение мукоцилиарного клиренса. Кроме того,
на фоне воспалительных изменений достаточно часто, особенно у детей раннеговозраста, развивается бронхообструктивный синдром, который, безусловно, ухудшает течение и прогноз респираторного заболевания.
Основной принцип лечения детей с бронхитами, при всем их многообразии,
сводится к подавлению инфекционного начала и улучшению мукоцилиарного
очищения бронхов. В восстановлении мукоцилиарного транспорта основное
место отводится препаратам, улучшающим реологические свойства секрета,
способствующим достижению продуктивного кашля и улучшающим кинетику
секрета на слизистых респираторного тракта. Очевидно, что у детей
необходимость в подавлении кашля с использованием истинных
противокашлевых препаратов возникает крайне редко, применение их с
патофизиологических позиций, как правило, неоправданно.
В настоящее время существует несколько групп препаратов, направленных на
улучшение реологических свойств мокроты и стимулирующих откашливание.
Каждая из этих групп имеет свою точку приложения и должна быть назначена
с учетом индивидуальных и возрастных особенностей ребенка.
Лекарственные препараты, улучшающие откашливание мокроты, можно разделить на средства, стимулирующие отхаркивание, и муколитические
(или секретолитические) препараты. По составу они могут быть как
природного происхождения, так и полученные синтетическим путем.
Средства, стимулирующие отхаркивание. Среди них выделяют рефлекторно
действующие препараты и препараты резорбтивного действия. Рефлекторно
действующие препараты при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее
действие на рецепторы желудка, что возбуждает рвотный центр
продолговатого мозга, рефлекторно усиливают секрецию слюнных желез и
слизистых желез бронхов. К этой группе относятся фитопрепараты,
действующим началом которых являются алкалоиды и сапонины, которые
способствуют регидратации слизи за счет увеличения транссудации плазмы,
усилению моторной функции бронхов и отхаркиванию за счет
перистальтических сокращений бронхиальной проводимости, повышения
активности мерцательного эпителия. Фитопрепараты эффективны и достаточно
часто используются при лечении кашля у детей. Однако это не всегда
оправдано. Во–первых, их действие непродолжительно, необходимы частые
приемы малых доз (каждые 2–3 ч). Во–вторых, повышение разовой дозы
вызывает тошноту и в ряде случаев рвоту. В–третьих, лекарственные
средства этой группы могут значительно увеличить объем бронхиального
секрета, который маленькие дети не в состоянии самостоятельно откашлять,
что приводит к значительному нарушению дренажной функции легких и
реинфицированию. Важно помнить, что у детей можно использовать только
официнальные фитопрепараты, т.е. изготовленные в условиях
контролируемого производства. Препараты резорбтивного действия (натрия и
калия йодид, аммония хлорид и др.), всасываясь в желудочно–кишечном
тракте, выделяются слизистой оболочкой бронхов и, увеличивая
бронхиальную секрецию, разжижают мокроту и облегчают отхаркивание. В
настоящее время они практически не применяются вследствие невысокой
эффективности и плохой переносимости детьми раннего возраста. Муколитические (или секретолитические) препараты часто являются оптимальными при лечении болезней органов дыхания у детей. Муколитические
препараты (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин, и др.)
эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество.
Некоторые из препаратов этой группы имеют несколько лекарственных форм,
обеспечивающих различные способы доставки лекарственного вещества
(оральный, ингаляционный, эндобронхиальный и др.), что чрезвычайно важно
в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей.
Общепринятым при выборе муколитическойтерапии
является характер поражения респираторного тракта. Муколитики могут
быть широко использованы в педиатрии при лечении заболеваний нижних
дыхательных путей, как острых (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и
хронических (хронический бронхит, бронхиальная астма, врожденные и
наследственные бронхолегочные заболевания, в том числе муковисцидоз).
Назначение муколитиков показано и при болезнях ЛОР–органов,
сопровождающихся выделением слизистого и слизисто–гнойного секрета
(риниты, синуситы).
С другой стороны, при составлении программ терапии
респираторных заболеваний у детей существенное значение имеют возрастные
особенности реагирования дыхательных путей на
инфекционно–воспалительный или аллергический процесс. В частности, в
неонатальном периоде высокая частота, затяжное и осложненное течение
респираторной патологии обусловлены анатомо–физиологическими
особенностями новорожденного. Одним из причинных факторов может явиться
дефицит образования и выброса сурфактанта, в т.ч. качественный его
дефицит. Кроме того, отсутствие кашлевого рефлекса у детей первых дней и
недель жизни достаточно часто требует принудительного отсасывания слизи
из верхних и нижних дыхательных путей, что может привести к
травмированию и инфицированию слизистых. Особенностью физиологических
реакций детей первых 3–х лет жизни является выраженная гиперпродукция и
повышение вязкости слизи в сочетании с отеком слизистой бронхов, что
вторично нарушает мукоцилиарный транспорт, вызывает обструкцию бронхов,
способствует развитию инфекционного воспаления. Таким образом, при
проведении комплексной терапии у детей с респираторной
патологией необходимо учитывать возраст ребенка. Муколитики, безусловно,
наиболее часто являются препаратами выбора у детей, в том числе и у
детей первых 3–х лет жизни.
В то же время механизм действия отдельных представителей этой группы
различен, поэтому муколитики обладают разной эффективностью.
Ацетилцистеин является активным муколитическим
препаратом. Механизм действия его основан на разрыве дисульфидных связей
кислых мукополисахаридов мокроты, что способствует уменьшению вязкости
слизи. Препарат также способствует разжижению гноя и синтезу глутатиона –
главной антиокислительной системы организма, что повышает защиту клеток
от повреждающего воздействия свободнорадикального окисления,
свойственного интенсивной воспалительной реакции. Препарат оказывается
эффективным при приеме внутрь, при эндобронхиальном и сочетанном
введении. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с
бронхообструктивным синдромом, т.к. в 1/3 случаев отмечают усиление
бронхоспазма [1].
Бромгексин представляет собой производное алкалоида визина и обладает
муколитическим, мукокинетическим и отхаркивающим действием.
Муколитический эффект препарата связан с деполимеризацией кислых
полисахаридов отделяемого бронхов и стимуляцией секреторных клеток
слизистой бронхов, вырабатывающих секрет, содержащий нейтральные
полисахариды. В результате деполимеризации мукопротеиновых и
мукополисахаридных волокон происходит уменьшение вязкости мокроты.
Препарат оказывает и слабое противокашлевое действие. Практически все
исследователи отмечают более низкий фармакологический эффект бромгексина
по сравнению с препаратом нового поколения, являющимся активным
метаболитом бромгексина, – амброксолом.
Амброксол относится к муколитическим препаратам нового поколения,
является метаболитом бромгексина и дает более выраженный отхаркивающий
эффект. В педиатрической практике в комплексной терапии
органов дыхания предпочтительнее использовать препараты амброксола,
имеющие несколько лекарственных форм: таблетки, сироп, растворы для
ингаляций, приема внутрь, для инъекций и эндобронхиального введения.
Амброксол оказывает влияние на синтез бронхиального секрета, выделяемого
клетками слизистой оболочки бронхов. Секрет разжижается путем
расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот,
одновременно улучшается выделение секрета.
Важной особенностью амброксола является его способность увеличивать
содержание сурфактанта в легких, блокируя распад и усиливая синтез и
секрецию сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах 2 типа. Сурфактант
является важнейшим фактором, поддерживающим поверхностное натяжение
легких и улучшающим их растяжимость. Являясь гидрофобным пограничным
слоем, сурфактант облегчает обмен неполярных газов, оказывает
противоотечное действие на мембраны альвеол. Он участвует в обеспечении
транспорта чужеродных частиц из альвеол до бронхиального отдела, где
начинается мукоцилиарный транспорт. Оказывая положительное влияние на
сурфактант, амброксол опосредованно повышает мукоцилиарный транспорт и в
сочетании с усилением секреции гликопротеидов (мукокинетическое
действие) дает выраженный отхаркивающий эффект. Имеются указания на
стимуляцию синтеза сурфактанта у плода, если амброксол принимает мать.
Клинические исследования позволили доказать активность препарата при
профилактике и лечении респираторного дистресс–синдрома (РДС) и
пульмонального шока у новорожденных. Было установлено, что в группах
риска досрочного прерывания беременности в период между 28 и 37 нед.
гестации проведение профилактики дистресс–синдрома плода сочетанным
применением препарата Амбробене по 2,0 мл внутривенно 3 раза/сут. в
течение 5 сут. и кортикостероидов по традиционной схеме имело
положительное влияние на фракционный состав фосфолипидов в крови и
околоплодных водах беременных женщин, что отображает стимуляцию
созревания легочной ткани плода посредством увеличения выработки
сурфактанта. Кроме того, Амбробене (раствор для инъекций в ампулах 15
мг/2 мл) был высокоэффективен при лечении РДС у недоношенных детей
[7,10].
В нашей клинике применяли Амбробене при различных заболеваниях
дыхательных путей, в том числе у доношенных новорожденных весом
3000–3500 г с аспирационным синдромом и/или внутриутробной пневмонией.
Все дети родились с низкой оценкой по шкале Апгар (от 3 до 7 баллов в
конце первой минуты жизни), всем проводилась интубация трахеи с целью
санации трахеи и бронхов, 6 детей находились на ИВЛ. Степень дыхательной
недостаточности оценивалась от 2 до 8 баллов по шкале Сильвермана.
Амбробене применяли внутримышечно по 1 мл 2 раза/сут. от 7 до 14 дней.
Группу сравнения составили новорожденные дети с аналогичными патологией и
преморбидным фоном, не получающие муколитической терапии.
Было установлено, что включение Амбробене в комплексную терапию
наблюдаемой группы детей позволило улучшить оксигенацию при более низких
концентрациях кислорода и давления на выдохе. Достоверно сократилась
длительность использования оксигенации (включая ИВЛ, кислородную
палатку, маску), нормализация газов крови была достигнута быстрее, чем в
группе сравнения. В результате снизилось количество осложнений со
стороны ЦНС. У детей, получавших Амбробене, в среднем по группе
достоверно уменьшилось количество манипуляций на трахее, что привело к
уменьшению частоты инфекционных бронхолегочных осложнений. Кроме того,
было доказано, что включение Амбробене в комплексную терапию
новорожденных детей с аспирационным синдромом и/или внутриутробной
пневмонией достоверно снижает продолжительность курса антибактериальной
терапии. Побочных эффектов и нежелательных явлений при использовании
Амбробене у новорожденных детей мы не наблюдали.
По данным Morgenroth, амброксол нормализует функции измененных серозных и
мукозных желез слизистой бронхов, способствует уменьшению кист
слизистой и активирует продукцию серозного компонента. Улучшение функции
слизистых желез особенно важно у больных с хроническими заболеваниями
легких, для которых характерны гипертрофия бронхиальных желез с
образованием кист и уменьшением числа серозных клеток. Таким образом,
амброксол способствует продукции качественно измененного секрета.
Амброксол не провоцирует бронхообструкцию. Более того, K.J. Weissman и
соавт. [12] показали статистически достоверное улучшение показателей
функций внешнего дыхания у больных с бронхообструкцией и уменьшение
гипоксемии на фоне приема амброксола. Наши собственные данные показали
высокую эффективность Амбробене у детей (в том числе и у младенцев) с
обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой.
Данные литературы свидетельствуют о противовоспалительном и
иммуномодулирующем действии амброксола. Препарат усиливает местный
иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного
IgА. Амброксол оказывает подавляющее действие на продукцию
мононуклеарными клетками интерлейкина–1 и фактора некроза опухоли,
являющихся одними из медиаторов воспаления [8,9], а также усиливает
естественную защиту легких посредством увеличения макрофагальной
активности. Предполагают, что ингибирование синтеза провоспалительного
цитокинеза может улучшить течение лейкоцитобусловленного легочного
повреждения. В настоящее время доказано, что амброксол обладает
противоотечным и противовоспалительным действием, эффективно
способствует купированию обострения хронического бронхита и защищает от
блеомицин–индуцированного легочного токсина и фиброза [9]. Stockley и
соавт. сообщают, что амброксол ингибирует хемотаксис нейтрофилов in
vitro.
Сочетание амброксола с антибиотиками, безусловно, имеет преимущество над
использованием одного антибиотика, даже если доказана эффективность
антибактериального препарата [11]. Амброксол способствует повышению
концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов, что
улучшает течение заболевания при бактериальных инфекциях легких.
При бронхитах у детей раннего возраста амброксол используют часто, в том
числе его ингаляционную форму. Показаниями к применению препарата также
служат острые и хронические болезни органов дыхания, включая
бронхиальную астму, бронхоэктатическую болезнь, респираторный
дистресс–синдром у новорожденных. Можно использовать препарат у детей
любого возраста, даже у недоношенных. Возможно применение у беременных
женщин во 2 и 3–м триместре беременности, в том числе при угрозе
невынашивания для профилактики дистресс–синдрома новорожденного.
К препаратам амброксола, наиболее часто используемым в педиатрии,
относится Амбробене, который имеет широкий выбор лекарственных форм:
таблетки, раствор для приема внутрь, сироп, капсулы ретард, раствор для
ингаляций и эндобронхиального введения, раствор для инъекций. Доза
препарата для детей до 5 лет составляет 7,5 мг 2– 3 раза/сут., детей
старше 5 лет – 15 мг 3 раза/сут. Пациентам старше 12 лет Амбробене
назначают по 30 мг 3 раза/сут. или 1 капсулу ретард в сут. Применение
капсул ретард особенно оправдано у больных с хроническими болезнями
органов дыхания. Чрезвычайно эффективно ингаляционное назначение
Амбробене через небулайзер, возможно сочетание ингаляционного и
орального пути введения.
Опыт многочисленных отечественных и зарубежных исследований, а также наш
собственный 15–летний клинический опыт применения Амбробене у детей с
заболеваниями бронхолегочной системы, в том числе у детей раннего
возраста с бронхитом, свидетельствует о высокой эффективности и
безопасности препарата, а также о целесообразности его использования как
в госпитальной, так и амбулаторной практике.
Таким образом, муколитическую терапию у детей раннего возраста с
бронхитом необходимо проводить в каждом конкретном случае с учетом
клинических особенностей течения заболевания, что должно способствовать
восстановлению у больного адекватного мукоцилиарного клиренса и
уменьшению воспаления. Программу муколитической терапии необходимо
строить строго индивидуально с учетом клинических особенностей, возраста
ребенка, способов доставки и фармакологических свойств препарата.
Литература
1. Зайцева О.В. Кашель у детей: дифференциальный диагноз, рациональный выбор терапии. Руководство для врачей. – М., 2011.
2. Попова Л.А. Острые респираторные заболевания в детских учреждениях //
Таточенко В.К., Рачинский С.В., Споров О.А. Острые заболевания органов
дыхания у детей. – М. : Медицина,1981.
3. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и
муколитическая терапия. Пособие для врачей. – М., 1999. – 36 с.
4. Союз педиатров России, Международный Фонд охраны здоровья матери и
ребенка. Научно–практическая программа «Острые респираторные заболевания
у детей. Лечение и профилактика». – М., 2002.
5. Ключников С.О, Зайцева О.В., Османов И.М. и др. Острые респираторные
заболевания у детей. Пособие для врачей // Рос. вестник перинатологии и
педиатрии. – 2008. (прил. № 3). – С. 1–36.
6. Рабочая классификация основных клинических форм бронхолегочных
заболеваний у детей (мод. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Мизерницкий Ю.Л. и
др.) // Медицинская газета. – 2009. – № 9: 11: 2. – С. 7–9.
7. Abdullaeva G.M., Kushnarenko O.S. Опыт применения препарата Амбробене
в лечении респираторного дистресс–синдрома у недоношенных
новорожденных. – Almaaty, 2009.
8. Carredu P., Zavattini G. Ambroxol in der Padiatrie Kontrollierte
klinishe stadie gegen Acetylcystein // Asthma, Bronchitis, Emphysema.
1984.Vol. 4. P .23–26.
9. Disse K. The pharmacology of ambroxol – review and new resalts // Eur. J. Resp. Dis.1987. Vol. 71 (Suppl. 153). P. 255–262.
10. Mamedalieva N.M., Israilova M.S. Применение препарата амбробене для
стимуляции пренатального развития легких. – Almaaty, 2008.
11. Principi N., Zavattini G. Possibility of interaction among
antibiotics and mucolytics in children // Int. J. Pharm. Res. 1986.
VI(5). P. 369–372.
12. Weissman K., Niemeyer K. Arzneim. // Forsch. Drug Res. 1978. Vol. 28(1), Heft 1, 5a.
