Эндометриоз остается нерешенной научной и клинической проблемой, к основным дискуссионным вопросам которой относятся следующие: всегда ли эндометриоз является болезнью; механизмы развития и классификация; генетические и иммунологические аспекты эндометриоза; наружный, внутренний эндометриоз и аденомиоз; ретроцервикальный эндометриоз; эндометриоз и тазовые боли; эндометриоз и спаечный процесс; эндометриоз и бесплодие; диагностические критерии; традиционные и нетрадиционные подходы к диагностике и лечению. Обследование, лечение и мониторинг более 1300 больных эндометриозом позволили определить собственные позиции авторов статьи в отношении морфофункциональных, эндокринологических, иммунологических, биохимических, генетических аспектов эндометриоза и разработать альтернативные программы лечения.
Концепции этиопатогенеза
Определение эндометриоза как процесса, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию, сохраняется неизменным на протяжении последнего столетия. Приорететными остаются следующие основные теории возникновения эндометриоза:
имплантационная теория, базирущаяся на возможности переноса эндометрия из полости матки через маточные трубы в брюшную полость, описанная в 1921 г. J.A. Sampson. Существует вероятность также транслокации эндометрия при хирургических вмешательствах на матке и диссеминации эндометриальных клеток гематогенным или лимфогенным путем. Именно гематогенный путь «метастазирования» приводит к развитию редких форм эндометриоза с поражением легких, кожи, мышц; метапластическая теория, объясняющая появление эндометриоподобной ткани метаплазией мезотелия брюшины и плевры, эндотелия лимфатических сосудов, эпителия канальцев почек и ряда других тканей; дизонтогенетическая теория, основывающаяся на возможности нарушения эмбриогенеза и развития эндометриоидной ткани из аномально расположенных зачатков Мюллерова канала. По наблюдениям авторов статьи, эндометриоидное поражение часто сочетается с врожденными аномалиями половых органов (двурогая матка, добавочный рог матки, затрудняющие нормальный отток менструальной крови).
Ключевой момент развития эндометриоза — возникновение эндометриоидной гетеротопии — пока не объяснен ни одной из теорий. Несомненно, что для этого необходимо, чтобы эндометриальные клетки обладали повышенной способностью к имплантации, а защитные силы организма были недостаточны для обеспечения клиренса эктопических эндометриальных клеток. Реализация этих условий возможна под воздействием одного или нескольких факторов: гормонального дисбаланса; неблагоприятной экологии; генетической предрасположенности; расстройств иммунитета; воспаления; механической травмы; нарушений в системах протеолиза, ангиогенеза и метаболизма железа.
Эндометриоз как генетически обусловленная патология — одна из новейших концепций, в основе которой лежит наличие семейных форм заболевания, частое сочетание эндометриоза с пороками развития урогенитального тракта и других органов, а также особенности течения эндометриоза (раннее начало, тяжелое течение, рецидивы, резистентность к лечению) при наследственных формах заболевания.Авторами статьи описаны случаи эндометриоза у матери и восьми дочерей (эндометриоз различной локализации), у матери и двух дочерей (эндометриоидные кисты яичников), эндометриоз у сестер-близнецов. На основании цитогенетических исследований установлены взаимосвязь антигена HLA (Human leucocyte antigen) с эндометриозом, количественные и структурные изменения хромосом в эндометриальных клетках (увеличение гетерозиготности хромосомы 17, анеуплоидия), высказано предположение, что двусторонние эндометриоидные кисты могут возникать и независимо развиваться из разных клонов. Обнаружение специфических генетических маркеров в перспективе позволит выявлять генетическую предрасположенность, проводить профилактику и диагностировать доклинические стадии заболевания.
Иммунологические аспекты эндометриоза интенсивно изучаются с 1978 г. Представляют интерес данные о наличии у больных эндометриозом изменений общего и местного иммунитета, которым отводится определенная роль в развитии и прогрессировании заболевания. Некоторые исследователи полагают, что эндометриоидные клетки обладают настолько мощным агрессивным потенциалом, что вызывают повреждения иммунной системы.
Полученные авторами статьи прижизненные фазово-интерференционные изображения клеток перитонеальной жидкости и периферической крови больных глубоким инфильтративным эндометриозом убедительно свидетельствуют об активном участии иммунной системы в патогенезе этого заболевания. Большинство современных исследований посвящено роли перитонеальных макрофагов, цитокинов, интегринов, факторов роста, ангиогенеза и протеолиза, благоприятствующих имплантации клеток эндометрия и обусловливающих провоспалительные изменения перитонеальной среды.В последнее время выдвигаются предположения о влиянии неблагоприятной экологической обстановки, в том числе загрязнения окружающей среды вредными продуктами промышленного производства (в частности, диоксинами), на возникновение эндометриоза.
Таким образом, основными этиопатогенетическими факторами эндометриоза следует считать ретроградную менструацию, целомическую метаплазию, активацию эмбриональных остатков, гематогенное и лимфогенное метастазирование, генетическую предрасположенность, ятрогенную диссеминацию, нарушения системы протеолиза. Факторами риска развития эндометриоза считают гиперэстрогению, раннее менархе, обильные и длительные менструации, нарушения оттока менструальной крови, неблагоприятную экологию, ожирение, курение, стресс.
Терминология и классификации
Эндометриоз традиционно подразделяют на генитальный и экстрагенитальный, а генитальный, в свою очередь, — на внутренний (эндометриоз тела матки) и наружный (эндометриоз шейки матки, влагалища, промежности, ретроцервикальной области, яичников, маточных труб, брюшины, прямокишечно-маточного углубления).«Внутренний эндометриоз» в последние годы все чаще рассматривается как совершенно особое заболевание и обозначается термином «аденомиоз». Сравнительный анализ морфофункциональных особенностей внутреннего и наружного эндометриоза позволил ряду исследователей высказать предположение, что ретроцервикальный эндометриоз является «наружным» вариантом аденомиоза (adenomyosis externa). Насчитывается более 20 гистологических вариантов наружного эндометриоза, в том числе: интраперитонеальный или субперитонеальный (везикулярный — кистозный или полиповидный), а также мышечно-фиброзный, пролиферативный, кистозный (эндометриоидные кисты).
В течение последних 50 лет разработано более 10 классификаций эндометриоза, ни одна из которых не признана универсальной. Одной из наиболее широко применяемых в мировой практике стала предложенная в 1979 г. Американским обществом фертильности (с 1995 г. — Американское общество по репродуктивной медицине) и пересмотренная в 1996 г. классификация, основанная на подсчете общей площади и глубины эндометриоидных гетеротопий, выраженных в баллах: I стадия — минимальный эндометриоз (1–5 баллов), II стадия — легкий эндометриоз (6–15 баллов), III стадия — умеренный эндометриоз (16–40 баллов), IV стадия — тяжелый эндометриоз (более 40 баллов). Классификация не лишена недостатков, главные из которых — частое несоответствие стадии распространения, определенной путем подсчета баллов, истинной тяжести заболевания.Авторы статьи применяют собственные клинические классификации эндометриоза тела матки, эндометриоидных кист яичников и ретроцервикального эндометриоза, предусматривающие выделение четырех стадий распространения эндометриоидных гетеротопий. Несомненно, что истинная тяжесть заболевания определяется той клинической картиной, которая характеризует течение конкретного варианта заболевания.
Малигнизация эндометриоза
Впервые о злокачественном перерождении эндометриоза сообщил J.A. Sampson в 1925 г., определив патологические критерии злокачественного процесса в эндометриоидном очаге: присутствие раковой и доброкачественной эндометриоидной ткани в одном и том же органе; возникновение опухоли в эндометриоидной ткани; полное окружение клеток опухоли эндометриоидными клетками.
Клиническое течение малигнизированного эндометриоза характеризуется быстрым ростом опухоли, ее большими размерами, резким повышением уровней онкомаркеров. Прогноз течения неблагоприятный, выживаемость при недиссеминированных формах составляет 65%, при диссеминированных — 10%. Наиболее частый вариант злокачественных опухолей в эндометриоидных гетеротопиях — эндометриоидная карцинома (около 70%). При распространенном эндометриозе, даже после удаления матки и придатков, сохраняется риск гиперплазии эндометриоидной ткани и малигнизации экстраовариального эндометриоза, чему может способствовать назначение эстрогенной заместительной терапии.
Экстрагенитальный эндометриоз
Редкими формами эндометриоза, нуждающимися в особом подходе, являются экстрагенитальные очаги, которые могут существовать как самостоятельное заболевание или быть компонентами сочетанного поражения. В 1989 г. Markham и Rock предложили классификацию экстрагенитального эндометриоза: класс I — кишечный; класс U — мочевой; класс L — бронхолегочный; класс О — эндометриоз других органов. Каждая группа включает варианты заболевания с наличием дефекта (с облитерацией или без) пораженного органа или без такового, что является принципиально важным при определении лечебной тактики.
Диагностика
Ф. Конинкс в 1994 г. предложил обозначать термином «эндометриоз» только анатомический субстрат; а заболевание, связанное с этим субстратом и проявляющееся определенными симптомами, называть «эндометриоидной болезнью». Аденомиоз выявляется в гистологических препаратах у 30% женщин, подвергшихся тотальной гистерэктомии. Частота наружного эндометриоза предположительно составляет 7–10% в общей популяции, достигает 50% у женщин с бесплодием и 80% у женщин с тазовыми болями. Эндометриоз чаще всего встречается у женщин репродуктивного возраста (25–40 лет), нередко сочетаясь с миомой матки, гиперпластическими процессами в эндометрии, обструктивными пороками развития половых органов.
Окончательный диагноз наружного эндометриоза возможен лишь при непосредственной визуализации очагов, подтвержденной гистологическим исследованием, при котором выявляется не менее двух из следующих признаков: эндометриальный эпителий; эндометриальные железы; эндометриальная строма; гемосидеринсодержащие макрофаги. Следует помнить, что в 25% случаев в очагах не находят эндометриальных желез и стромы, и, напротив, в 25% случаев морфологические признаки эндометриоза обнаруживают в образцах визуально неизмененной брюшины.Окончательный диагноз аденомиоза также устанавливают путем патоморфологического исследования материала при обнаружении следующих признаков: наличие эндометриальных желез и стромы на расстоянии более 2,5 мм от базального слоя эндометрия; реакция миометрия в виде гиперплазии и гипертрофии мышечных волокон; увеличение желез и стромы, окружающей гиперплазированные гладкомышечные волокна матки; наличие пролиферативных и отсутствие секреторных изменений.
Наиболее важными клиническими симптомами эндометриоза, определяющими показания к лечению, являются тазовые боли, нарушение нормальных менструальных кровотечений, бесплодие, расстройства функции тазовых органов. Степень выраженности и набор проявлений болезни индивидуально варьируют. Характерный для аденомиоза симптом — менометроррагия и перименструальные кровянистые выделения по типу «мазни», обусловлен как циклическими превращениями эктопического эндометрия, так и нарушением сократительной функции матки. Тазовые боли как правило усиливающиеся накануне и во время менструации типичны как для наружного эндометриоза, так и для аденомиоза.
Жалобы на диспареунию предъявляют 26–70% пациенток, страдающих эндометриозом с преимущественным поражением ретроцервикальной области, крестцово-маточных связок. Этот симптом обусловлен как облитерацией позадиматочного пространства спайками, иммобилизацией нижних отделов кишечника, так и непосредственным поражением нервных волокон эндометриозом. Достаточно частое явление — отсутствие болей при эндометриоидных кистах значительных размеров. В то же время интенсивные тазовые боли часто сопутствуют эндометриозу брюшины малого таза легкой и умеренной степени распространения и, предположительно, обусловлены изменениями секреции простагландинов и другими провоспалительными изменениями перитонеальной среды. При оценке выраженности болей полагаются на субъективную оценку пациентки, которая в значительной степени зависит от ее личностных особенностей (психоэмоциональных, социально-демографических).
Другим симптомом, cвойственным эндометриозу (при отсутствии иных видимых причин), является бесплодие, сопутствующее этой патологии в 46–50%. Причинно-следственные связи между этими двумя состояниями не всегда ясны. Для отдельных вариантов эндометриоза доказано, что бесплодие становится прямым следствием таких анатомических повреждений, как спаечная деформация фимбрий, полная изоляция яичников периовариальными спайками, повреждение тканей яичников эндометриоидными кистами. Более спорна роль факторов, предположительно участвующих в развитии эндометриоза или являющихся его следствием: нарушений соотношения уровней гормонов, приводящих к неполноценной овуляции и/или функциональной неполноценности желтого тела, эндометрия; расстройств местного (повышение уровня провоспалительных цитокинов, увеличение супрессорно/цитотоксической популяции Т-лимфоцитов, факторов роста, активности системы протеолиза) и общего (снижение количества Т-хелперов/индукторов и активированных Т-лимфоцитов, повышение активности естественных киллеров, увеличение содержания Т-супрессоров/цитотоксичных клеток) иммунитета.
Одним из наиболее важных методов диагностики эндометриоза, несмотря на широкое внедрение в практику УЗИ и лапароскопии, остается бимануальное гинекологическое исследование, позволяющее обнаружить, в зависимости от формы заболевания, опухолевидное образование в области придатков матки, увеличение матки и ограничение ее подвижности, уплотнение в ретроцервикальной области, болезненность при пальпации стенок малого таза и крестцово-маточных связок. При эндометриозе влагалищной части шейки матки и влагалища при осмотре видны эндометриоидные образования.
Сравнительные исследования эффективности различных методов позволили определить диагностический комплекс, который с наибольшей степенью точности устанавливает клинико-анатомический вариант эндометриоза. УЗИ считают оптимальным и общедоступным скрининговым методом в алгоритме обследования больных с различными формами эндометриоза (эндометриоидные кисты яичников, ретроцервикальный эндометриоз, аденомиоз), хотя он и не позволяет выявить поверхностные имплантаты. По мере повышения качества диагностики аденомиоза с помощью УЗИ, магнитно-резонансной томографии (МРТ) и спиральной компьютерной томографии (СКТ) применение гистеросальпингографии становится все менее актуальным, тем более что диагностическая ценность этого метода ограничена. МРТ и СКТ имеют наибольшую диагностическую значимость при эндометриоидных инфильтратах ретроцервикальной зоны и параметрия, позволяя определить характер патологического процесса, его локализацию, взаимосвязь с соседними органами, а также уточнить анатомическое состояние всей полости малого таза. Для диагностики эндометриоза шейки матки ценными методами являются кольпоскопия и гистероцервикоскопия.
Наиболее точным методом диагностики наружного эндометриоза в настоящее время является лапароскопия. В литературе описано более 20 видов поверхностных эндометриоидных очагов на брюшине малого таза: красные очаги, огневидные очаги, геморрагические пузырьки, васкуляризированные полиповидные или папиллярные очаги, классические черные очаги, белые очаги, рубцовая ткань с некоторой пигментацией или без нее, атипичные очаги и др. Наличие синдрома Алена — Мастерса косвенно подтверждает диагноз эндометриоза (гистологически — в 60–80% случаев).
Лапароскопическими признаками типичной эндометриоидной кисты являются: киста яичника диаметром не более 12 см; спайки с боковой поверхностью таза и/или с задним листком широкой связки; густое содержимое шоколадного цвета. Точность диагностики эндометриоидных кист при лапароскопии достигает 98–100%. Для ретроцервикального эндометриоза характерна полная или частичная облитерация позадиматочного пространства с иммобилизацией спайками и/или вовлечением в инфильтративный процесс стенок прямой или сигмовидной кишки, инфильтрат ректовагинальной перегородки, дистальных отделов мочеточников, области перешейка, крестцово-маточных связок, параметрия.
Аденомиоз, диффузно поражающий всю толщу стенки матки с вовлечением серозной оболочки, обусловливает характерный «мраморный» рисунок и бледность серозного покрова, равномерное увеличение размеров матки или, при очаговых и узловых формах, резкое утолщение передней или задней стенки матки, деформацию стенки узлом аденомиоза, гиперплазию миометрия. Эффективность диагностики внутреннего эндометриоза с помощью гистероскопии является спорной, так как визуальные критерии крайне субъективны, а патогномоничный признак — зияние эндометриоидных ходов с поступающим из них геморрагическим отделяемым — встречается крайне редко.
Некоторые авторы предлагают выполнять при гистероскопии биопсию миометрия с последующим гистологическим исследованием биоптата. Все большее значение в диагностике эндометриоза и дифференциальной диагностике его и злокачественной опухоли приобретает обнаружение в крови различных опухолевых маркеров. Наиболее доступно в настоящее время выявление онкоантигенов СА 19-9, СЕА и СА 125 . Авторы статьи разработали методику их комплексного определения с целью мониторинга течения эндометриоза .
Альтернативные методы ведения больных эндометриозом
Лечение эндометриоза в последние годы стало наиболее широко дискутируемым аспектом этой проблемы. Бесспорное на сегодняшний день положение — невозможность ликвидации анатомического субстрата эндометриоза ни одним из воздействий, кроме хирургического, тогда как остальные методы лечения обеспечивают у ограниченного контингента больных снижение выраженности симптомов заболевания и восстановление функций различных звеньев репродуктивной системы. Однако хирургическое лечение не всегда целесообразно или приемлемо для больной.
В качестве альтернативы можно рассматривать пробное (без верификации диагноза) медикаментозное лечение минимального и умеренного эндометриоза, а точнее, симптомов, предположительно обусловленных этим заболеванием. Такая терапия может быть предпринята лишь врачом, имеющим большой опыт лечения эндометриоза, при условии исключения объемных образований в брюшной полости, отсутствия других (негинекологических) возможных причин симптомов, и только после тщательного обследования больной.Авторы статьи считают недопустимым медикаментозное лечение эндометриоидных кист яичников, которое хотя и приводит к уменьшению размеров образования и толщины его капсулы, но противоречит принципам онкологической настороженности.
Несмотря на данные ряда авторов о достаточно высокой эффективности гормональной терапии в отношении болевого симптома, преимущества ее положительного воздействия на фертильность перед хирургическим уничтожением очагов не доказаны (сообщаемая частота наступления беременности составляет 30–60% и 37–70%, соответственно), профилактическая ценность в отношении дальнейшего прогрессирования болезни сомнительна, а стоимость курса лечения сопоставима с таковой лапароскопии. С другой стороны, в отсутствие однозначных статистических данных в пользу хирургического или медикаментозного лечения минимального-умеренного эндометриоза право выбора остается за пациенткой.
Авторы статьи предпочитают хирургическое удаление очагов, адекватность которого зависит от опыта и эрудиции хирурга. При случайно выявленном при лапароскопии эндометриозе нужно удалить очаги без травмирования репродуктивных органов. Визуально определяемые границы эндометриоидного очага не всегда соответствуют истинной степени распространения, что заставляет критически оценивать полноценность выполненного вмешательства.Инфильтративный ретроцервикальный эндометриоз авторы статьи удаляют лапароскопическим или комбинированным лапароскопическим — влагалищным доступом по собственной методике, по показаниям — с одновременной резекцией пораженного участка стенки прямой кишки или в едином блоке с маткой.
При эндометриоидных кистах принципиально важно полностью удалять капсулу кисты, как из соображений онкологической настороженности, так и для предотвращения рецидивов, частота которых после применения альтернативных методик (пункции, дренирование кисты, деструкция капсулы путем различных воздействий) достигает 20%. При узловатой или очагово-кистозной форме аденомиоза возможно выполнять реконструктивно-пластические операции молодым пациенткам в объеме резекции миометрия, пораженного аденомиозом, с обязательным восстановлением дефекта, предупреждая больную о высоком риске рецидивирования, обусловленном отсутствием четких границ между аденомиозным узлом и миометрием. Радикальным лечением аденомиоза можно считать лишь тотальную гистерэктомию.
Допустимо динамическое наблюдение или неагрессивное симптоматическое лечение больных аденомиозом, а также глубоким инфильтративным эндометриозом после уточнения диагноза с помощью биопсии и гистологического исследования. Лекарственная терапия может стать компонентом лечения, основная нагрузка на который ложится при недостаточной эффективности оперативного лечения или отказе от него. Особая роль отводится нестероидным противовоспалительным препаратам (ингибиторы синтетаз простагландинов), а также гормональным или антигормональным препаратам, лечебный эффект которых основан на подавлении стероидогенеза в яичниках, создании гипоэстрогенного состояния или ановуляции.
Это гормональные контрацептивы, прогестагены (медроксипрогестерон), производные андрогенов (гестринон), антигонадотропины (даназол), агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (трипторелин, бусерелин); в настоящее время проводятся испытания антагонистов ГнРГ и прогестагенов нового поколения. Препарат нужно подбирать строго индивидуально, с учетом побочных эффектов, по возможности начиная с наименее агрессивного.В частности, агонисты ГнРГ следует с осторожностью назначать больным с нарушениями функционального состояния ЦНС и вегетативной регуляции, которые могут усугубляться на фоне приема препаратов этой группы, даназол же, хотя и достаточно эффективен, в высоких ежедневных дозах (400–800 мг) оказывает неблагоприятное действие на желудочно-кишечный тракт, а также обладает андрогенизирующим и тератогенным потенциалом.
Дискутируется предоперационное назначение агонистов ГнРГ, сторонники которого обосновывают его целесообразность уменьшением размеров очагов эндометриоза, васкуляризации и инфильтративного компонента. С точки зрения авторов статьи это неоправданно, поскольку в результате такого воздействия затрудняются радикальное удаление гетеротопий за счет маскировки мелких очагов, идентификация истинных границ поражения при инфильтративных формах, вылущивание склерозированной капсулы эндометриоидной кисты. Терапия агонистами ГнРГ показана в качестве первого этапа лечения симптомов эндометриоза нерепродуктивных органов в отсутствие облитерации. При наличии облитерации (частичной или полной) методом выбора является операция с привлечением смежных специалистов, с последующей гормональной терапией.
Послеоперационное лечение агонистами ГнРГ целесообразно проводить при распространенном эндометриозе женщинам детородного возраста, у которых радикальное удаление очагов эндометриоза не было выполнено в интересах сохранения репродуктивного потенциала или в связи с опасностью ранения жизненно важных органов, а также пациенткам группы высокого риска рецидива или персистенции заболевания. При распространенном эндометриозе послеоперационную гормональную терапию следует сочетать с противовоспалительным и санаторно-курортным лечением, что способствует удлинению ремиссии болевого синдрома и снижению риска повторных операций. Принципы терапии прикрытия (add-back) с целью снижения потери плотности костной ткани и редукции гипоэстрогенных эффектов при терапии агонистами ГнРГ включают: прогестагены; прогестагены + бифосфонаты; прогестагены в низких дозах + эстрогены.
Особое место среди вариантов гормонального лечения занимает заместительная гормональная терапия после радикальных операций, выполненных по поводу эндометриоза (гистерэктомия с удалением придатков или без него). Описана персистенция очагов эндометриоза с рецидивированием симптомов после радикального хирургического лечения. Принимая во внимание опасность как возможного рецидива, так и малигнизации остаточных очагов, эстрогены рекомендуется использовать в комбинации с прогестагенами.
Рецидивирование или персистенция эндометриоза после лечения — одна из наиболее дискутируемых проблем в современной гинекологии, обусловленная непредсказуемостью течения заболевания. Большинство авторов согласны с тем, что в отсутствие метода, обеспечивающего точную оценку адекватности выполненного вмешательства, удаление всего эндометриоидного субстрата не может быть гарантировано ни одной хирургической методикой, и, тем более, медикаментозной терапией. С другой стороны, признавая роль системных нарушений в патогенезе эндометриоза, нельзя отрицать возможность появления эндометриоза de novo.
Частота рецидивирования эндометриоза варьирует, по данным разных авторов, от 2% до 47%. Наиболее высока частота рецидивирования (19–45%) ретроцервикального эндометриоза, что связано как с трудностями определения истинных границ поражения при инфильтративных формах эндометриоза, так и с сознательным отказом от агрессивного подхода к удалению очагов, находящихся вблизи жизненно важных органов.
Таким образом, для эндометриоза характерны парадоксальные аспекты этиопатогенеза и клинические контрасты течения, не нашедшие пока объяснения. В самом деле, при доброкачественном характере заболевания возможно агрессивное течение с локальной инвазией, широким распространением и диссеминацией очагов; минимальный эндометриоз нередко сопровождается тяжелыми тазовыми болями, а эндометриоидные кисты больших размеров — бессимптомным течением; циклическое воздействие гормонов вызывает развитие эндометриоза, тогда как непрерывное их применение подавляет заболевание. Эти загадки стимулируют дальнейшее углубление и расширение как фундаментальных, так и клинических исследований по всем направлениям проблемы эндометриоза.
