Привычное невынашивание беременности является одной из наиболее сложных проблем в современной гинекологии. Лечение этого заболевания крайне затруднительно вследствие того, что в большинстве случаев не удается точно установить причину, препятствующую нормальному течению беременности. Об этиологических и патогенетических аспектах, а также современных фармакотерапевтических подходах к лечению привычного невынашивания беременности рассказывает докт. мед. наук, проф. кафедры акушерства и гинекологии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета Александр Леонидович ТИХОМИРОВ.
Объективно назвать причину прерывания беременности мы можем лишь при наличии несовместимых с жизнью генетических нарушений у эмбриона, что бывает достаточно редко. Во всех остальных случаях причина привычного невынашивания только предполагается или вовсе остается неизвестной. В результате многочисленных научных исследований выявлено множество обстоятельств, способных нарушить нормальное течение беременности. Среди известных факторов привычного невынашивания беременности ведущее место занимают эндокринные и иммунологические, доля которых в сумме составляет около 67%.
Оптимизация организма для инициации и поддержания беременности осуществляется одним гормоном — прогестероном. По сути, изменения во всех системах организма, направленные на развитие и нормальное протекание беременности, зависят от прогестерона. На чем, собственно, основываются эти умозаключения? Прогестерон синтезируется в организме женщины только в периоды, когда организм готов инициировать беременность и во время самой беременности. В другое время синтез прогестерона крайне незначителен. Таким образом, наличие высоких концентраций прогестерона в организме, по сути, является единственным маркером готовности организма к беременности, все остальные изменения, отражающие эту готовность, являются следствием действия прогестерона. Этот факт наглядно подтверждается распространенностью рецепторов прогестерона в организме женщины.
Подготовка репродуктивной системы для инициации и поддержания беременности прогестероном заключается в дифференцировке стромального компонента эндометрия, стимуляции секреции желез и накоплении в них базальных вакуолей, изменении гаммы секреции белков эндометрием и обеспечении “покоя” миометрия.
Кроме этого прогестерон выступает в роли “натурального иммуносупрессора”. Так, было показано, что этот гормон стимулирует выработку так называемого блокирующего фактора, что приводит к смещению иммунных реакций в сторону Тh2-пути, обеспечивающего нормальное течение беременности. Прогестерон способен ингибировать фагоцитарную функцию макрофагов, пролиферацию лимфоцитов, функцию NK-клеток и активность цитотоксических Т-клеток. У женщин с верифицированной Тh1-иммунной реакцией на антигены трофобласта прогестерон может угнетать высвобождение Тh1-цитокинов и других эмбриотоксических факторов.
Объективно говоря, не существует ни одного соматического заболевания, при котором вынашивание беременности было бы всегда невозможно. Известны случаи вынашивания беременности при самых тяжелых патологиях. Но в то же время не описано ни одной беременности, начавшейся и протекающей без прогестерона. Эти факты еще раз подчеркивают ключевую роль прогестерона в развитии и нормальном течении беременности.
Различные состояния могут быть причиной формирования прогестерондефицитного состояния. К ним, в частности, относятся:
неадекватное созревание фолликула; неадекватная секреция фолликулостимулирующего гормона; нарушения в секреции лютеинизирующего гормона; нарушения рецепции прогестерона; дефект ферментных систем желтого тела.
К развитию первых трех нарушений чаще всего приводят:
дисфункция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы; гиперандрогения различного генеза; функциональная гиперпролактинемия; воспалительные заболевания органов малого таза; гипо- или гипертиреоз.
Нарушения в рецепции прогестерона – явление, к настоящему моменту не до конца изученное. В клинической практике это состояние должно рассматриваться после исключения всех других причин прогестерондефицита, поскольку рутинное исследование рецепторов прогестерона на данном этапе невозможно.
Наличие желтого тела само по себе не может служить маркером адекватной насыщенности организма прогестероном. Концентрация прогестерона в плазме крови в целом зависит от объема желтого тела (количества и размера лютеиновых клеток), кровоснабжения (прямо пропорционально возрастанию концентрации прогестерона), функциональной способности лютеиновых клеток синтезировать прогестерон, адекватного функционирования ферментных систем.
Функционирование последних в желтом теле регулируется очень тонким механизмом. Ключевой точкой в продукции прогестерона желтым телом является транспорт холестерина от наружной мембраны митохондрии к внутренней мембране. Этот процесс регулируется особым короткоживущим белком StAR (steroidogenic acute regulatory protein). Интересно, что индукция стероидогенеза тропными гормонами в клетках-мишенях нуждается в синтезе именно таких короткоживущих белков, которым, в частности в лютеиновых клетках, является белок StAR. Помимо упомянутого белка процесс синтеза прогестерона зависит от целого ряда факторов: количества и активности рецепторов (к липопротеинам, тропным гормонам и т.д.), функциональной полноценности ферментов и адекватного кровоснабжения. Дефект в любом из перечисленных структурных компонентов желтого тела может привести к недостаточной продукции прогестерона при “нормальной” ультразвуковой картине желтого тела.
Существуют только два пути преодоления дефицита прогестерона: обеспечение нормального созревания фолликула (индукция овуляции, в случае отсутствия, прямыми или непрямыми индукторами овуляции) и заместительная терапия прогестероном.
Квинтэссенцией этих двух путей может быть сочетание терапии, направленной на формирование полноценной первой фазы со вспомогательной терапией прогестероном — во второй фазе менструального цикла.
Переходя к проблеме терапии привычного невынашивания беременности, стоит отметить один важный момент: из всех ЛС, использующихся для лечения привычного невынашивания беременности, наиболее доказанной клинической эффективностью обладают лишь три: дидрогестерон, ацетилсалициловая кислота и гепарин (последние два используются для лечения одной из причин привычного невынашивания беременности — антифосфолипидного синдрома). Это значит, что при проведении лечения этими препаратами беременность сохранялась в большем числе случаев, чем при отсутствии какого-либо лечения. Таким образом, необходимо признать, что терапия привычного невынашивания беременности, как правило, проводится ex juvantibus (без прямого подтверждения диагноза).
Эффективность дидрогестерона в лечении привычного невынашивания беременности очевидна. По своей структуре он наиболее близок к натуральному прогестерону и в то же время адаптирован для перорального приема. В целом, можно сказать, эффекты, которые оказывает на организм дидрогестерон, аналогичны таковым эндогенного прогестерона. Однако у этого препарата, вследствие особой структуры молекулы, есть свойство, которое отражается на удобном использовании его в клинической практике. За счет своей молекулярной структуры он не влияет на терморегулирующий центр в гипоталамусе, что позволяет осуществлять контроль над проводимым лечением по графику базальной температуры.
Использование препарата в терапии привычного невынашивания беременности является наиболее осмысленным лечебным действием, т.е., вводя только прогестерон в виде дидрогестерона, мы пытаемся через естественные механизмы создать условия для нормального протекания беременности. Избегая полипрагмазии, по сути недопустимой в первом триместре беременности, за счет монотерапии дидрогестероном можно нивелировать не только эндокринные факторы, но и иммунологические нарушения, препятствующие нормальному течению беременности. При этом надо отметить, что доза препарата в случае угрозы прерывания беременности, обозначенная производителем 20 мг в сутки, может при отсутствии эффекта безопасно повышаться вплоть до 60-100 мг в сутки. Практика показывает: в ряде случаев только высокие дозы дидрогестерона (60-70 мг) обеспечивали нормальное протекание беременности и останавливали начавшийся процесс прерывания беременности. Впоследствии доза обычно снижается на 10 мг в неделю до поддерживающей — 20 мг в сутки. Прием продолжают до 20-й недели беременности.
Дидрогестерон является идеальным препаратом для лечения привычного невынашивания беременности, т.к. способен воздействовать на два вида наиболее частых нарушений, приводящих к привычному невынашиванию беременности. Препарат комплементарен процессам инициации и развития беременности, что отражается на эффективности терапии.
