Главная » 2013»Октябрь»25 » Применение нитроимидазолов в акушерстве и гинекологии
20:38
Применение нитроимидазолов в акушерстве и гинекологии
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) относят к полимикробным инфекциям, в структуре которых наряду с возбудителями инфекций, передающихся половым путем, оппортунистических кокков (стафилококки и стрептококки), энтеробактерий (клебсиеллы, протей), псевдомонад (синегнойная палочка) определяющее значение имеют неспорообразующие грамотрицательные (бактероиды, фузобактерии, вейлонеллы) и грамположительные (пептококки, пептострептококки) анаэробы из состава условно–патогенной флоры влагалища.
Исходя из этого обязательным компонентом комплексной терапии тяжелых бактериальных инфекций в акушерстве и гинекологии являются препараты, воздействующие на анаэробные микроорганизмы и, в частности, нитроимидазолы. Нитроимидазолы – синтетические антимикробные препараты с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий, а также возбудителей протозойных инфекций (трихомониаз), что объясняет широкий спектр их применения при различных нозологиях, начиная с нижних отделов половой системы женщины, заканчивая септическими состояниями в акушерстве и гинекологии.
Механизм действия.
Препараты данной группы оказывают избирательный бактерицидный эффект в отношении микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Механизм действия нитроимидазолов связан с нарушением репликации ДНК и синтеза белка в микробных клетках, а также ингибированием в них тканевого дыхания [1]. Нитроимидазолы активны в отношении большинства споронеобразующих анаэробов, как грамотрицательных, так и грамположительных, устойчивых к другим препаратам: пептострептококкам, бактероидам (включая Bacteroides fragilis ); клостридиям (включая C. difficile ), Fusobacterium spp., Eubacterium spp. , трихомонадам ; Gerdnerella vaginalis . В силу этого в акушерской и гинекологической практике препараты из группы нитроимидазолов широко применяются при: – воспалительных заболеваниях органов малого таза; – воспалительных заболеваниях влагалища (вагинит, трихомонадный кольпит); – бактериальном вагинозе; – в качестве профилактики инфекционных осложнений при гинекологических операциях.
Фармакокинетика.
Особенностью фармакокинетики нитроимидазолов является хорошая биодоступность не только при внутривенном введении, но и при приеме внутрь. При пероральном применении их биодоступность достигает 80% и не зависит от пищи. После приема внутрь 750 мг метронидазола максимальную концентрацию препарата (Сmax) определяют через 30–60 мин, период полувыведения (Т1/2) составляет 8 часов. При внутривенном введении Т1/2 метронидазола равен 7,3 ч; Сmax в крови определяют через 1 ч после прекращения введения; содержание препарата сохраняется на терапевтическом уровне на протяжении 6–8 часов. При ректальном и вагинальном введении метронидазола в свечах или влагалищных таблетках его биодоступность на 10% ниже, чем при приеме внутрь. После введения нитроимидазолы определяются во многих тканях организма и биологических жидкостях, хорошо проникают через ГЭБ (создавая высокие концентрации в спино–мозговой жидкости (СМЖ) и в ткани мозга) и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком. Препарат связывается с белками плазмы, выводится с желчью, где содержится в высокой концентрации, а затем вновь всасывается в кишечнике. Медленно выводится из организма, с мочой – 60–80% от принятой дозы, из них 20% в неизмененном виде, с калом – до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. Период полувыведения в зависимости от препарата составляет от 6 часов до 14 часов. У новорожденных может возрастать до 1 сут. Нитроимидазолы метаболизируются в печени путем окисления и связывания с глюкуроновой кислотой, в связи с чем их с осторожностью назначают при заболеваниях печени, а также у геронтологических больных, отдавая предпочтение в/в формам введения или ректальным свечам, при необходимости корректируя дозу препарата. Потребность в снижении суточной дозы нитроимидазолов может возникнуть и при почечной недостаточности, обусловленной, в частности, гестозом, сепсисом и т.д. Несмотря на то, что период полувыведения нитроимидазолов при почечной недостаточности не изменяется, тем не менее у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) суточную дозу нитроимидазолов целесообразно уменьшить. Препараты из группы нитроимидазолов обладают нейротоксичностью. Вследствие этого у пациенток с органическими заболеваниями ЦНС применение их ограничено из–за высокого риска развития судорог и эпилептических припадков [2]. Следует отметить, что нитроимидазолы хорошо проникают через плаценту, создавая высокие концентрации препарата в тканях плода. В экспериментах на животных были показаны мутагенный и канцерогенный эффекты, в силу чего препараты группы нитроимидазолов противопоказаны в первом триместре беременности. Во втором и третьем триместре применение этих препаратов возможно (при отсутствии более безопасной альтернативы). Препараты хорошо проникают в грудное молоко, причем концентрация их метаболитов в плазме крови ребенка составляет 10–20% от концентрации в крови матери, что ограничивает применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания [3].
Таким образом, противопоказаниями для применения нитроимидазолов в акушерско–гинекологической практике являются: – Аллергическая реакция на любой из препаратов данной группы, перекрестная ко всем нитроимидазолам. – Органические заболевания ЦНС. – Беременность (I триместр); (в том числе для интравагинальной формы выпуска). Не рекомендуется применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания.
К побочным действиям нитроимидазолов относят: – нарушение кроветворения (обратимая нейтро– и лейкопения), – аллергические реакции (сыпь, зуд), – изменение со стороны ЦНС (головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, нарушения сна и координации движений, атаксия, депрессия, энцефалопатии, судороги, в редких случаях – эпилептические припадки), – со стороны ЖКТ: тошноту, рвоту, отсутствие аппетита, боль в животе, появление металлического и горького вкуса во рту, диспепсию, анорексию, обратимое повышение содержания билирубина и печеночных ферментов в крови, – прочие: артралгия, ощущение жжения в мочеиспускательном канале, – возможно развитие кандидозов (при длительном применении). При необходимости комбинированного применения нитроимидазолов и непрямых антикоагулянтов (например, в послеоперационном периоде) возможно усиление действия последних, что требует тщательного гемостазиологического исследования и, возможно, коррекции дозы антикоагулянта. Активность нитроимидазолов снижается при сочетании их с индукторами микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, рифампицин) и повышается на фоне применения ингибиторов этих ферментов (циметидин и др.). Исторически первым препаратом группы нитроимидазолов был метронидазол, разрешенный для медицинского применения с 1960 г. В последующем были созданы тинидазол, орнидазол и др. В настоящее время синтезированные препараты из группы нитроимидазолов используют как для системного, так и для местного применения.
Местное применение препаратов группы нитроимидазолов показано для лечения инфекционных заболеваний влагалища, вызванных трихомонадами, условно–патогенной флорой, а также бактериального вагиноза. Препараты группы нитроимидазолов могут находиться в комбинации с препаратами других групп, например, миконазолом, неомицином, нистатином. В этом случае одним из показаний для применения комбинированных препаратов является кандидозный вагинит (табл. 1). При рецидивирующем течении урогенитальной инфекции, а также при трихомониазе местная терапия нитроимидазолами должна быть дополнена их системным применением.
Для системного применения препараты группы нитроимидазолов используются в комбинированной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза. Причем они входят как в основные, так и альтернативные схемы лечения ВЗОТ, хорошо сочетаясь с бета–лактамами, фторхинолонами, аминогликозидами (табл. 2). Несмотря на широкий спектр препаратов группы имидазолов, необходимо подчеркнуть, что лишь некоторые из них разрешены на протяжении всей беременности. Такими препаратами являются: аминитрозол, Тержинан. Все остальные препараты можно использовать, только начиная со второго триместра беременности. Во время лактации к применению разрешен тержинан. Наиболее используемым препаратомв гинекологической и акушерской практике является метронидазол .
Различные фармацевтические фирмы выпускают его в виде таблетированных препаратов, р/ра для инфузий ( Метрогил ), р/ра для инъекций, для интравагинального применения. Режим дозирования: по 7,5 мг/кг каждые 6 ч. или по 250–750 мг 3–4 раза в сутки. При в/в введении начинают в начальной дозе 15 мг/кг, затем по 7,5 мг/кг каждые 6 часов или в зависимости от этиологии заболевания – по 500–750 мг каждые 8 часов. Длительность курсов лечения и частота их проведения определяется индивидуально. Интравагинально назначают по 500 мг 1 раз на ночь. Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) и/или печени суточная доза метронидазола – 1 г, кратность приема – 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза – 4 г – для приема внутрь и в/в введения. Тинидазол по спектру действия и переносимости близок к метронидазолу. Особенностью этого препарата является больший период полувыведения (12–14 ч) и лучшее проникновение через гематоэнцефалический барьер. Напомним, что метронидазол и тинидазол нарушают метаболизм алкоголя, приводят к накоплению в организме ацетальдегида. В заключение следует заметить, что в настоящее время в арсенале акушеров–гинекологов имеется достаточно большой спектр препаратов нитроимидазольного ряда. В связи с этим задачей врача является выбор препарата с оптимальным спектром действия при соблюдении индивидуального подхода к лечению больной.
