Основанием для этого служат следующие особенности КОК:

• обладают такой же эффективностью в устранении комедонов, папул и пустул, что и антибиотики, не имея при этом характерных для антибиотиков побочных эффектов;
• высокоэффективны в предупреждении незапланированной беременности;
• оказывают положительное неконтрацептивное действие в отношении гинекологических заболеваний, включая гинекологический рак, доброкачественных заболеваний молочных желез, улучшают течение анемии и т. д.

Возникновение себореи и акне у женщин связано с изменением соотношений между андрогенами и эстрогенами. Чаще всего обнаруживается гиперандрогения (овариального или надпочечникового происхождения) в сочетании с гипоэстрогенией. О важной роли в патогенезе себореи и акне гормональных факторов говорит следующее:

• начало заболевания в период полового созревания;
• связь с менструацией;
• связь с нарушениями менструального цикла;
• развитие себореи и акне после беременности или ее прерывания.

Себорея — это болезненное состояние кожи, связанное с гиперпродукцией сальными железами кожного сала измененного химического состава. Acne vulgaris представляет собой мультифакторное заболевание, проявляющееся в нарушении процессов ороговения в устье волосяного фолликула и защитной биологической системы поверхности кожи с перифолликулярной воспалительной реакцией. Основное значение в развитии акне придается нарушению функции половых желез с гиперандрогенией (овариального и/или надпочечникового генеза), увеличению количества гормональных рецепторов в коже, повышению чувствительности сальных желез к андрогенным стимулам. Это приводит к нарушению функции сальных желез с гиперсекрецией и изменением физико-химических свойств кожного сала, накоплению свободных жирных кислот, обладающих раздражающими свойствами и способствующих образованию комедонов. Ключевую роль в воспалительной фазе заболевания играют Propionibacterium acnes, продуцирующие хемотаксические факторы и гидролитические ферменты, разрушающие фолликулярный эпителий.

Сальные железы продуцируют жир, необходимый для смазки поверхности кожи. Секрет сальных желез состоит из себоцитов и сальных липидов. Главными факторами, влияющими на количество производимого кожного сала, являются: возраст, пол, температура окружающей среды. С началом андрогенной активности, примерно на восьмом году жизни, секреция сальных желез резко повышается. Основным гормоном, вовлеченным в регуляцию деятельности сальной железы, является тестостерон. Скорее всего, он влияет на пролиферативную активность сальной железы и на липогенез. Как и другие половые гормоны, тестостерон циркулирует в крови в связанном с протеинами неактивном состоянии. В свободном состоянии, которое и обеспечивает биологический эффект, находится около 2—4% продуцируемых половых стероидов. Остальные 96—98% связаны с белками, в том числе с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Основным путем метаболизма тестостерона является превращение его с участием фермента 5-редуктазы в дигидротестостерон (рис.). У женщин особо активное образование дигидротестостерона происходит в коже и ее дериватах.

Клетки сальной железы имеют высокочувствительные к тестостерону рецепторы. Действие тестостерона и его метаболитов на репродуктивную систему и развитие вторичных половых признаков рассматривают как андрогенное, а влияние на соматические ткани — как анаболическое.

Известно, что себорея и акне — заболевания, характерные для подростков. В 85% случаев они проявляются в возрасте от 12 до 25 лет и достигают пика к 13—16 годам. Это объясняется детерминизмом пубертатных сдвигов, когда первостепенное значение в развитии организма принадлежит андрогенам, определяющим пик роста, созревание длинных трубчатых костей замыканием диафизарно-эпифизарных хрящей, появление оволосения по женскому типу. Андрогены в этот период являются основным источником эстрогенов. В последующем, со снижением чувствительности гипоталамуса к воздействию эстрогенов, происходит постепенный рост уровня гонадотропин-рилизинг гормона с повышением секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, становлением гормонального гомеостаза. В возрасте 25—35 лет акне встречается у 11% лиц, в возрасте 40 лет — лишь в 5% случаев.

Клиническая картина аcne vulgaris (угрей обыкновенных) полиморфна: имеются комедоны, папулы, пустулы поверхностные и глубокие, с абсцедированием и слиянием в сплошные инфильтрированные очаги поражения, иногда с фистулами, кистами и образованием рубцов (табл.) (Guidelines of care for acne vulgaris. Committee on Guidelines of Care. American Academy of Dermatology, 1990). Поражаются в основном лицо и другие так называемые себорейные места.

Даже легкие случаи себореи и угревой болезни вызывают значительный эмоциональный дистресс, и не только у подростков. Результаты проведенных в последнее время работ позволяют сделать заключение об альтернативности использования низкодозированных КОК в лечении себореи и акне.

В состав комбинированных оральных контрацептивов входят синтетические эстрогены и прогестагены, структура которых близка к натуральным, а активность значительно выше. Основным эстрогенным компонентом КОК является этинилэстрадиол. В соответствии с рекомендациями Международной федерации планирования семьи содержание этинилэстрадиола не должно превышать 35 мкг, что связано с увеличением риска венозного тромбоза при приеме КОК с содержанием этинилэстрадиола 50 мкг и более (IMAP Statement on steroidal oral contraception, 1998). По входящему прогестагенному компоненту КОК делятся на препараты трех поколений:

• первого — имеют с своем составе нор-этинодрел, норэтинодрона ацетат, этинодиола диацетат;
• второго — содержат в качестве прогестагена норгестрел, норэтистерон или левоноргестрел;
• третьего — содержат гестоден, дезогестрел и норгестимат.

Многие исследователи не включают в группу КОК третьего поколения препараты с норгестиматом (Spitzer W.O. et al., 1996; Lewis M.A. et al., 1999; Lidegaard O. et al., 1998). Международная федерация планирования семьи считает его современным лишь по причине практически одновременного появления с дезогестрел- и гестоденсодержащими КОК. Основным отличием современных прогестагенов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели. Мерой селективности прогестагена является степень соотношения его максимальной концентрации, при которой прогестаген начинает проявлять свои андрогенные свойства к минимальному количеству, необходимому для прогестагенного ответа. Другими словами, чем меньше количество прогестагена, необходимое для проявления его прогестагенных свойств, и больше количество, когда он начинает проявлять свои андрогенные свойства, тем выше селективность прогестагена. Чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов. В исследовании H.J.Kloosterboer и соавт. (1988) относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для гестодена составил 350, 3-кето-дезогестрела (активного метаболита дезогестрела) — 260, левоноргестрела — 135%. Чувствительность к рецепторам тестостерона для 3-кето-дезогестрела — 6,5, гестодена — 13,4 и для левоноргестрела 15,3%. Таким образом, по андрогенной активности изученные препараты разместились в следующем порядке: левоноргестрел, гестоден, 3-кето-дезогестрел.

Индекс селективности, представленный как соотношение концентрации прогестагена, необходимой для вытеснения лиганда из связи с рецепторами к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кето-дезогестрела — 40, гестодена — 25, левоноргестрела — 8,8. Большинство прогестагенов, входящих в состав современных КОК, на 80—100% сохраняют свою активность после прохождения через печень.

Этинилэстрадиол, всасываясь в верхней части тонкого кишечника, подвергается конъюгированию с сульфатами и через портальную вену попадает в печень, где уже его основной связанной формой являются глюкурониды. Инактивированный таким образом водорастворимый этинилэстрадиол не способен связываться с транспортными белками и выделяется с желчью в кишечник, где происходит его деконъюгация облигатными анаэробными бактериями (в основном Clostridia и Bacteroides species, лактозоферментирующими колиформными бактериями и некоторыми стафилококками), и активный гормон повторно всасывается. В крови эстрогены и прогестагены связываются с глобулинами, переносящими стероиды: эстрогены — с тестостеронсвязывающим белком или глобулином, связывающим половые гормоны, прогестагены — с кортизолсвязывающим белком (КСГ). Половые стероиды имеют различную степень сродства к связывающим глобулинам (Siiteri R.K., Febres F., 1979).

Скорость метаболического клиренса половых стероидов находится в обратной зависимости от их сродства к гормонсвязывающему белку. Обладая неодинаковым сродством к эстрадиолу и тестостерону (дигидротестостерону), ГСПГ влияет на количество эстрогенов и андрогенов, вступающих во взаимодействие с тканями-мишенями.

Уровень ГСПГ повышается под влиянием эстрогенов. Это действие КОК достаточно выражено и расценивается как антиандрогенное. Увеличение содержания индуцированных эстрогенами связывающих белков приводит к снижению свободных андрогенов и прогестагенов, имеющих определенное значение в патогенезе акне, хотя механизм этого влияния до сих пор остается неясным. Многочисленные исследования показали, что прием 20—30 мкг этинилэстрадиола приводит, как минимум, к двух-трехкратному увеличению уровня ГСПГ. Прием дезогестрелсодержащих препаратов сопровождается снижением сывороточных андрогенов.

Необходимо учитывать, что 3-кето-дезогестрел обладает самым низким сродством к глобулинам, связывающим половые гормоны, и даже в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ними андрогены (Phillips A., Hahn D.W., McGuire J.L., 1990). Таким образом, сочетание этинилэстрадиола и дезогестрела не препятствует индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня ГСПГ, которое связано со снижением концентрации в сыворотке крови активных андрогенов.

Способность дезогестрелсодержащих комбинированных оральных контрацептивов повышать уровень ГСПГ и снижать содержание свободного тестостерона объясняет их лечебное действие в отношении кожных заболеваний гиперандрогенного характера. Эстрогены также уменьшают образование андрогенов в яичниках путем прямого подавления секреции гонадотропинов. Прогестагены оказывают тормозящее действие на 5-редуктазу и, таким образом, антиандрогенный эффект.

Не вызывает сомнений, что дезогестрелсодержащие комбинированные оральные контрацептивы (в большей степени — трехфазные) в возможностях лечения себореи и акне выгодно отличаются от других современных КОК. Это связано:

• с самой низкой андрогенной активностью и более высоким индексом селективности дезогестрела по сравнению с другими современными (третьего поколения) прогестагенами;
• с самым низким сродством к глобулинам, связывающим половые гормоны;
• с оптимальным сочетанием дезогестрела с этинилэстрадиолом, которое позволяет не препятствовать индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня ГСПГ, связанного со снижением концентрации в сыворотке крови активных андрогенов.

Лечебное действие дезогестрелсодержащих комбинированных контрацептивных препаратов было подтверждено клинически. В исследованиях M.Levrier и соавт. (1988), M.Erkkola и соавт. (1989), C.Charoenvisal и соавт. (1996) эффективности комбинации дезогестрела и этинилэстрадиола с высокодозированными (50 мкг этинилэстрадиола) ципротеронацетатсодержащими препаратами при лечении акне не было выявлено существенных различий. D.Mango c cоавт. (1996) показал более высокое содержание ГСПГ на фоне приема комбинации 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела по сравнению с 30 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Статистически достоверное повышение отмечалось уже через три месяца приема препаратов, а через 9 месяцев было значимым только в группе женщин, принимающих дезогестрелсодержащий КОК.

Наблюдалось более значимое снижение андрогенного индекса, предложенного S.Z.A. Barbawy (1982).