Увеличение секреции ФСГ передним гипофизом вследствие исчезновения перед и во время менструации отрицательного обратного влияния эстрогенов, прогестерона, ингибина.
Переход от микросреды фолликула, определяемой преобладанием действия андрогенов, к среде с преобладанием действия эстрогенов (ароматизация андрогенов).
Совместное действие ФСГ и активина ведёт к образованию на клетках гранулёзы рецепторов ЛГ, необходимых для последующей овуляции и лютеинизации.
Процесс овуляции:
быстрый рост уровня эстрадиола в крови и реакция по типу положительной обратной связи на уровне переднего гипофиза выброс в середине менструального цикла ЛГ выход яйцеклетки из яичника и образования жёлтого тела
Подъём прогестерона, следующий за овуляцией, и вторичный рост уровня эстрадиола определяют 14-дневную лютеиновую фазу, характеризующуюся низкими уровнями ФСГ и ЛГ.
Деградация жёлтого тела, сопровождающаяся падением уровня гормонов, даёт возможность новому росту уровня ФСГ, чем начинается новый цикл.
Ингибин и активин – пептиды с противоположным действием, содержащиеся не только в яичнике, но во многих клетках, связанных с процессами роста и дифференцировки. В яичниках ингибин и активин управляют изменениями рецепторов в фолликуле, необходимыми для его роста и функционирования. Активин, вырабатываемый гранулёзными клетками незрелого фолликула, усиливает действие ФСГ на процессы ароматизации и образование рецепторов к гонадотропинам и угнетает синтез андрогенов тека-клетками. В зрелых гранулёзных клетках активин необходим для предупреждения преждевременной лютеинизации и продукции прогестерона.
Ингибин, продукция которого гранулёзными клетками фолликула (и снижение выработки активина) в позднюю фолликулярную фазу цикла стимулирует синтез андрогенов в тека-клетках в ответ на действие ЛГ и инсулиноподобного фактора роста-II (IGF-II), обеспечивая субстрат для ещё большей продукции эстрогенов в клетках гранулёзы.
Причины:
1. Центральные нарушения: - ось ГТ-ГФ не способна отвечать на соответствующие сигналы, даже при полной их адекватности и своевременности.
Опухоли ГФ (см. раздел I) Гиперпролактинемия (см. раздел I) Нарушение функции гипоталамуса (см. раздел I): отсутствие полноценной пульсирующей секреции ГтРГ (стресс, беспокойство, пограничная анорексия, быстрая потеря веса)
2. Нарушение сигналов обратной связи:
А. Уровень Э2 не снижается достаточно низко чтобы вызвать должный ответ ФСГ для начальной стимуляции роста фолликула:
Постоянная секреция эстрогенов Беременность Опухоль яичника или надпочечника Нарушение распада и выведения эстрогенов Заболевания щитовидной железы (гипо-, гипертиреоидизм) и печени Неполовые источники эстрогенов Психологический и физический стресс увеличивают секрецию надпочечниками предшественников Э Жировая ткань способна к конверсии андростендиона в Э
В. Уровень Э2 может быть недостаточным для положительного стимулирующего эффекта, вызывающего овуляторный пик ЛГ:
Неполноценность фолликула у женщин в перименопаузе Нарушение ответа фолликула на ГТ (резистентность яичника, перименопауза)
3. Факторы внутри яичника, определяющие овуляцию.
Фолликул может остановиться в росте или не овулировать, если любой из нижеследующих процессов будет слабо выражен или отсутствовать, что возможно при инфекционном процессе, эндометриозе, ввиду качественных или количественных изменений рецепторов к гормонам (нечувствительность яичников), вследствие недостаточного биологического эффекта при неправильном строении молекул гонадотропинов (гетерогенность гликопептидных гормонов).
Выбор доминантного фолликула (5-7 день цикла), и последующий значительный рост периферического уровня Э2 Секреция доминантным фолликулом Э2 угнетает выделение ФСГ. IGF-II, вырабатываемый в тека-клетках в ответ на стимуляцию гонадотропинами, усиливает стимуляцию ЛГ продукции андрогенов в тека-клетках. IGF-II стимулирует пролиферацию гранулёзных клеток, процессы ароматизации и синтез прогестерона. ФСГ, блокируя синтез связывающего белка, усиливает действие IGF-II. ФСГ стимулирует выработку ингибина и активина гранулёзными клетками. Активин усиливает действие ФСГ, образование его рецепторов. Ингибин усиливает стимулирующее действие ЛГ на синтез андрогенов в тека-ткани, обеспечивая наличие субстрата для ароматизации в Э в гранулёзных клетках. Рост Э2 в середине цикла через положительную обратную связь обеспечивает рост секреции ЛГ. Действие Э вызывает изменения в молекуле гонадотропинов, повышая биологическую активность ЛГ. Ингибин, секретируемый гранулёзными клетками под влиянием ФСГ, прямо угнетают его секрецию ГФ. ФСГ вызывает образование на гранулёзных клетках рецепторов к ЛГ.
4. Концентрация андрогенов в фолликуле.
Андрогены в низких концентрациях усиливают процесс ароматизации, вызываемый ФСГ, и выработку Э. При высокой концентрации А блокируют процесс ароматизации и образование рецепторов к ЛГ под воздействием ФСГ, возникновение доминантного фолликула, вызывают атрезию фолликула.
5. Избыточная масса тела.
Повышение периферической ароматизации А в Э. Снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), приводит к увеличению концентрации свободного Э2 и тестостерона. Увеличение уровня инсулина стимулирует выработку А стромой яичников.
Нормализация веса устраняет все нарушения!
Выяснение причины.
А. Редкая ситуация Этиология ановуляции определяется единственным фактором: опухоль гипофиза, анорексия, дисгенезия гонад, гиперпролактинемия, ожирение.
В. Типичная ситуация. Точную причину ановуляции выяснить невозможно.
Следует отметить:
исходы ановуляции предсказуемы, доступны контролю и коррекции; диагноз формулируется только на основании клинических признаков; специфического критерия ановуляции не существует; рутинное определение содержания ФСГ и ЛГ не показано (20-40% пациентов имеют нормальный уровень ЛГ); рутинное УЗИ не показано;
Клиническая картина зависит от степени сохранности функции яичников и может выглядеть как:
Женщины с олигоменореей, гирсутизмом и ожирением, у которых определяются увеличенные поликистозные яичники, представляют примеры крайней степени проявления синдрома. Целесообразно избегать термина “синдром поликистозных яичников”. Необходимо рассматривать это состояние, как стойкую ановуляцию, имеющую множество причин и клинических проявлений. Важно распознавать и исключать такие специфические состояния, как гиперплазия надпочечников, синдром Кушинга, гиперпролактинемия, опухоль, синтезирующая андрогены. Характерные признаки поликистозных яичников возникают при любой длительности ановуляции. Сколько причин ановуляции, столько и причин поликистозных яичников. ПКЯ являются результатом функциональных расстройств, а не следствием специфического центрального или локального дефекта. Ультрасонографические признаки, типичные для ПКЯ, имеют от 8 до 25% нормальных женщин: увеличенное число фолликулов, часто расположенных в виде ожерелья, увеличенные в объёме яичники, в основном за счёт увеличения стромы. Даже женщины, принимающие гормональные контрацептивы, могут иметь подобную ультразвуковую картину яичников (14%). Большинство женщин с ультразвуковой картиной ПКЯ эндокринологически нормальны. УЗИ не является необходимым для диагностики ПКЯ.
Особенности гормонального статуса связаны с постоянным ростом новых фолликулов, не доходящих до полного “созревания” и овуляции, что приводит к накоплению фолликулярной ткани на различных этапах своего развития.
Относительное “постоянство” уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) и половых стероидов (Э2). Уровень Э2 соответствует ранней фолликулярной фазе. В крови повышен уровень эстрона вследствие периферической конверсии повышенных концентраций андростендиона в эстрон. Концентрация ЛГ превышает норму, уровень ФСГ низкий или по нижней границе нормы. Рост амплитуды и частоты пиков ЛГ, повышение его биологической активности.
Причины:
- отсутствие действия прогестерона уменьшает угнетающее влияние опиоидов на гипоталамус
- повышение уровня циркулирующих эстрогенов (свободный Э2, эстрон) приводит к росту чувствительности ГТ и ГФ
Повышенное, под воздействием ЛГ, содержание в крови андрогенов, синтезируемых в яичниках: тестостерона, андростендиона, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона (ДЭА), и, синтезируемого в надпочечниках дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС).
Следствия:
- блокада процессов ароматизации и синтеза Э в фолликуле;
Снижение наполовину содержания белка, связывающего половые стероиды (SHBG) вследствие угнетения его синтеза в печени тестостероном и инсулином.
Следствия: - повышение уровня свободного Э2 без повышения секреции; - повышение уровня свободного тестостерона в 2 раза.
Прогестероновая проба положительна
Выводы:
ПКЯ являются результатом формирования порочного круга: повышенный уровень ЛГ - рост продукции А – конверсия А вне яичников на фоне снижения SHBG – рост уровня Э, начало которому могут положить многие обстоятельства. Функциональные нарушения в любой точке менструального цикла ведут к одному результату: ПКЯ. ПКЯ являются симптомом, а не заболеванием. Увеличение яичников не является главным признаком заболевания и может не учитываться при постановке диагноза, а пациентов с увеличенными яичниками следует рассматривать как длительно болеющих, с максимально выраженными морфологическими признаками стойкой ановуляции. Не существует специфического патофизиологического дефекта:
реакция ГТ-ГФ не нарушена, и полностью соответствует постоянно повышенному уровню Э; существующие изменения в физиологии являются функциональными нарушениями, связанными с накоплением и увеличением продукции А вследствие отсутствия овуляции; развитие ПКЯ может быть следствием: продукции А вне яичника, опухоли яичника, выделяющей А, или введения А извне (транссексуалы); при ПКЯ обратимо блокирована секреция ФСГ, и не существует дефекта энзима, определяющего синтез стероидов.
6. Успех лечения определяется изменением соотношения ФСГ/андрогены:
вариант А - увеличить секрецию ФСГ: лечение кломифеном; вариант Б - снизить уровень андрогенов: клиновидная резекция, преодолевающая блок активности гранулёзных клеток андрогенами.
7. Возможна cпонтанная овуляция. Так как предвидеть овуляцию невозможно, следует рассмотреть необходимость контрацепции.
8. Возможна наследственная основа заболевания:
у родственников пациентов с ановуляцией, гиперандрогенией и ПКЯ наблюдается повышенная частота гиперинсулинемии у женщин и раннего облысения у мужчин; у пациентов с ановуляцией и ПКЯ найден специфический локус на гене инсулина; аутосомно-доминантный тип наследования позволяет прогнозировать, что до 50% матерей и сестёр в семье пациента могут иметь это же расстройство.
Резистентность к инсулину.
1. Связь между повышением устойчивости к инсулину и ПКЯ является общепризнанной (См. Приложение 5).
2. Врождённые причины гиперинсулинемии и гиперандрогении являются редкостью:
“синдром типа А” - следствие мутации гена рецепторов инсулина, что ведёт к снижению числа рецепторов в тканях-мишенях “синдромом типа В”- наличие аутоантител к рецепторам
3. Устойчивость тканей к инсулину при ПКЯ связано с фосфорилированием в рецепторе инсулина серина вместо тирозина, что блокирует транспорт глюкозы
4. Нарушение действия инсулина касается только транспорта глюкозы, но другие его биологические свойства не меняются: стимуляция синтеза А в надпочечниках и яичниках
5. При высоких концентрациях инсулин связывается с рецепторами инсулиноподобного фактора роста (IGF) I типа, активация которых повышает чувствительность тека-клеток, вырабатывающих андрогены, к действию ЛГ
6. Свойства инсулина, которые увеличивают гиперандрогению:
блокада синтеза в печени SHBG независимо от влияния половых стероидов блокада синтеза в печени протеина, связывающего IGF, что приводит к повышению его содержания в системе циркуляции и местной активности в яичниках (см. “Причины”, П. 3)
7. Разные причины устойчивости к действию инсулина дают одинаковую клиническую симптоматику
8. Роль ожирения:
Мужской или центральный тип ожирения (преимущественное накопление жира на животе, в органах брюшной полости и соотношение окружностей талии и бедра более 0,85), указывающий на устойчивость к инсулину и увеличение продукции А, приводит к появлению факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: гипертензии, повышению уровня холестерина с неблагоприятным изменением его состава. Cочетание повышенной секреции андрогенов и резистентности к инсулину встречается у женщин с ановуляцией как при наличии ожирения, так и без него. Оба состояния: ановуляция с ПКЯ и ожирение сопровождаются резистентностью к инсулину, а сочетание этих состояний усугубляет имеющиеся расстройства метаболизма.
Гипертекоз
Скопления лютеинизированных клеток, напоминающих тека-клетки, рассеянные в строме яичника. Гистологическая картина гипертекоза не отличается от ПКЯ.
Особенности:
клинически более выражена андрогенизация; более низкий уровнем ЛГ, что связано с блокадой более высоким содержанием тестостерона действия Э на уровне ГТ-ГФ; выраженность гипертекоза пропорциональна степени резистентности к инсулину, так как инсулин стимулирует пролиферацию интерстициальных тека-клеток; гипертекоз следует рассматривать, как проявление всё того же состояния стойкой ановуляции, но большей интенсивности.
Возможности медикаментозного лечения:
Метформин повышает чувствительность к инсулину и, в основном, значительно снижает глюконеогенез (синтез глюкозы печенью). Приём метформина женщинами с ожирением и ПКЯ в дозе 500 мг трижды в день.
уменьшает гиперинсулинемию; базальную и стимулированную секрецию ЛГ; содержание свободного тестостерона; восстанавливает овуляцию и способствует наступлению беременности; увеличивает эффект применения кломифена (до 90%); снижает массу тела.
Клинические следствия стойкой ановуляции
Бесплодие. Нарушение менструального цикла от аменореи (50%) до дисфункциональных маточных кровотечений (30%). Появление гирсутизма (70%), облысения, угрей. Повышенный риск рака эндометрия (в 3 раза) и молочной железы. Внимание! Вне зависимости от возраста, у пациентов с длительной ановуляцией целесообразна биопсия эндометрия. Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный в 5 раз риск сахарного диабета (при резистентности к инсулину): возраст появления признаков заболевания на 30 лет меньше, чем в популяции. Проявления акромегалии (при резистентности к инсулину).
Лечение ановуляции:
Цель лечения
Снизить продукцию и уровень А в системе циркуляции. Защитить эндометрий от постоянного воздействия Э. Поддерживать образ жизни, ведущий к снижению веса тела. Снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Устранить гиперинсулинемию, повышающую риск сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Стимуляция овуляции для достижения беременности.
Методы лечения:
Женщина желает забеременеть:
Необходима стимуляция овуляции кломифеном, при неэффективности - клиновидная резекция яичников или применение ГТ. При наступлении беременности у пациента с ПКЯ существует повышенный риск самопроизвольного выкидыша.
Пациентка не желает быть беременной:
1. Гестагены назначаются с целью предупредить гиперплазию и атипию эндометрия: МПА по 5-10 мг ежедневно в течение 10 дней каждого месяца. У молодых женщин с ановуляцией подобное назначение гестагенов может осложниться спонтанной овуляцией и кровотечение начнётся в иное время, чем ожидаемое кровотечение отмены.
2. При необходимости надёжной контрацепции более подходящим является назначение низкодозированных КОК.
периодическое ежемесячное применение гестагенов не оказывает существенного влияния на продукцию А в ПКЯ; подавление КОК продукции А в яичниках улучшает липидный состав крови, что ещё более выражено при одновременном назначении антиандрогенов (флутамид); низкодозированные КОК оказывают минимальное влияние на обмен углеводов, и для большинства женщин с гиперинсулинемией и гиперандрогенией их приём имеет лечебное действие, а изменения в обмене инсулина и глюкозы рассматриваются, как не имеющие клинического значения.
3. Агонисты ГтРГ назначаются пациентам, устойчивым к лечению КОК.
4. У женщин с ожирением главным является снижение массы тела:
значительное повышение частоты овуляции и беременности; улучшение менструальной функции; снижение уровня инсулина и свободного тестостерона; критерий успешного лечения: индекс массы тела менее 27 и окружность талии менее 90 см; снижение массы тела на 5-10% существенно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний.
