Микобактерии туберкулеза (МБТ) - факультативные внутриклеточные паразиты.

Микобактерии туберкулеза (МБТ) относятся к семейству бактерий Micobacteriacae, порядку Actinomycetalis, роду Mycobacterium. Род Mycobacterium насчитывает свыше 100 видов, большинство из которых являются сапрофитными микроорганизмами, широко распространенными в окружающей среде.

Этимологически слово «микобактерия» происходит из греческих слов myces - гриб и bacterium, bactron - палочка, прутик. Компонент названия «гриб» обусловлен тенденцией этих микроорганизмов образовывать нитчатые и ветвящиеся формы, похожие на плесень.

С позиций клинической медицины микобактерия туберкулеза, открытая немецким ученым Робертом Кохом, является наиболее важным видом актиномицетов, которые объединены в комплекс, включающий М. tuberculosis (МБТ); М. bovis и ее вариант БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена); М. africanum и М. microti. Эта группа микобактерии отличается выраженным генетическим сходством.

М. microti считается не патогенной для человека, однако вызывает заболевание у мышей, напоминающее туберкулез. Культура БЦЖ не является патогенной для человека. Микобактерия туберкулеза (МБТ) является до 95% случаев причиной заболевания туберкулезом человека в зависимости от территории проживания. Вместе с тем М. bovis и М. africanum вызывают заболевание у человека, клинически не отличающееся от классического туберкулеза.

Микобактерии, не входящие в комплекс М. Tuberculosis, могут стать причиной микобактериозов. Такие микобактерии объединяют в комплексы, наиболее важными из которых являются: М. avium, М. fortinatum и М. terrae, M. leprae, M. ulcerance.

Представленные в дальнейшем материалы о туберкулезе имеют отношение только к заболеванию, вызываемому М. tuberculosis (МБТ), - бактерии Коха (БК), typus humanus.

Естественный резервуар туберкулезной микобактерии - человек, домашние и дикие животные, птицы.

МБТ внешне представляют собой тонкие изогнутые палочки, стойкие к кислотам, щелочам и высыханию. Наружная оболочка бактерии содержит сложные воска и гликолипиды.

МБТ могут размножаться как в макрофагах, так и вне клеток.

МБТ размножаются относительно медленно. Размножение происходит в основном путем простого клеточного деления. На обогащенных питательных средах МБТ размножаются с периодом удвоения от 18 до 24 ч. Для роста в культуре микобактерии туберкулеза, полученных в клинических условиях, необходимо от 4 до 6 нед.

Генетическая структура МБТ установлена. С нуклеотидной последовательностью МБТ можно ознакомиться в международных банках данных. Нуклеотидная последовательность МБТ (штамм H37Rv) насчитывает 4,411,529 b.p.

Самостоятельным движением МБТ не обладают. Температурные границы роста находятся между 29 и 42 °С (оптимальная - 37-38 °С). МБТ обладают устойчивостью к физическим и химическим агентам; они сохраняют жизнеспособность при очень низких температурах, а повышение до 80 °С могут выдерживать в течение 5 мин.

Во внешней среде микобактерия туберкулеза достаточно устойчива. В воде она может сохраняться до 150 дней. Высохшие микобактерии вызывают туберкулез у морских свинок через 1-1,5 года, лиофилизированные и замороженные жизнеспособны до 30 лет.

При интенсивном облучении солнцем и при высокой температуре окружающей среды жизнеспособность МБТ резко снижается; напротив, в темноте и сырости выживаемость их весьма значительна. Вне живого организма они остаются жизнеспособными в течение многих месяцев, в особенности в темных, сырых помещениях.

МБТ выявляются с помощью уникального свойства к окрашиванию (кислотоустойчивости), отличающего их от многих других возбудителей инфекции. Циль (Ziehl) и Нильсен (Neelsen) в 1883 г. разработали специальный контрастный метод окраски МБТ, основанный на свойстве кислотоустойчивости. В отличие от некислотоустойчивых бактерий, туберкулезные микобактерии окрашиваются в красный цвет, не обесцвечиваются при действии раствора кислоты и хорошо видны на синем фоне при микроскопии. Способ Циля-Нильсена до сих пор является одним из основных методов окраски МБТ при микроскопии. Более чувствительной, чем кислоустойчивый метод окраски, является окраска аурамином МБТ с последующей флуорисцентной микроскопией.

С липидной фракцией внешней оболочки МБТ связывают устойчивость возбудителей туберкулеза к кислотам, щелочам и спиртам.

Изменчивость морфологии МБТ. Морфология и размеры МБТ не постоянны, это зависит от возраста клеток и особенно от условий существования и состава питательной среды.

Корд-фактор. Липиды поверхностной стенки микобактерии определяют ее вирулентность и способность к образованию в культуре скоплений бактерий в виде кос (корд-фактор).

О корд-факторе было сказано еще Кохом в его начальном сообщении относительно МБТ. Первоначально корд-фактор связывали с вирулентностью МБТ. Способность формировать косы наблюдается среди других микобактерии, имеющих низкую вирулентность или вообще не имеющих ее. Корд-фактор, как было установлено позже, связан с необычным биологическим веществом trehalose 6,6-dimyco-late, которое обладает высокой вирулентностью.

L-формы. Одним из важных видов изменчивости МБТ является формирование L-форм. L-формы характеризуются сниженным уровнем метаболизма, ослабленной вирулентностью. Оставаясь жизнеспособными, они могут длительное время находиться в организме и индуцировать противотуберкулезный иммунитет.

L-формы отличаются выраженными функциональными и морфологическими изменениями. Обнаружено, что трансформация МБТ в L-формы усиливается при длительном влиянии антибактериальной терапии и других факторов, которые нарушают их рост и размножение, образование клеточной мембраны.

Установлено, что в мокроте «абациллярных» больных с деструктивными формами туберкулеза могут находиться L-формы МБТ, способные при соответствующих условиях реверсировать (модифицироваться) в палочковидный вариант, вызывая тем самым реактивацию туберкулезного процесса. Следовательно, абациллирование каверн таких больных еще не означает их стерилизацию в отношении МБТ.

МБТ по своей природе нечувствительны ко многим антибиотикам. Это свойство в первую очередь связано с тем, что высокогидрофобная клеточная поверхность служит своего рода физическим барьером для терапевтических агентов и антибиотиков. Главная причина устойчивости закодирована в структуре генома туберкулезной палочки.

Вместе с тем МБТ могут вырабатывать устойчивость (резистентность) к противотуберкулезным препаратам. Одновременная лекарственная устойчивость МБТ к нескольким препаратам в последние годы значительно снижает эффективность лечения туберкулеза.

В результате современное здравоохранение имеет дело не просто с опасным возбудителем туберкулеза, а с целым набором его штаммов, устойчивых к разным лекарствам. На практике для организации эффективного лечения туберкулеза важно не только обнаружить МБТ, но и параллельно определить их резистентность, причем достаточно быстро - в течение двух-трех дней, чтобы вовремя назначить эффективную химиотерапию.

В конце 80-х гг. прошлого века появился метод, значительно сокращающий время такого анализа. Новая диагностика основана на избирательной амплификации нуклеиновых кислот (ДНК или РНК) in vitro с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Метод ПЦР имеет большие возможности и лежит в основе точной ДНК-диагностики, которая позволяет идентифицировать любой штамм МБТ и определять первопричину той или иной устойчивости к лекарствам.

Лабораторные исследования показали, что возникновение резистентности у М. tuberculosis связано с нуклеотидными заменами (мутациями) в генах, кодирующих различные ферменты, которые непосредственно взаимодействуют с лекарственными средствами.

Резистентность некоторых штаммов МБТ к изониазиду связана с мутациями в гене katG, приводящими к замене некоторых аминокислот в ферментах - каталазе и пероксидазе.

Нечувствительность МБТ к стрептомицину связана с миссенс-мутацией в гене rpsL, кодирующем S12 митохондриальный белок, или с нуклеотидными заменами в гене rrs, кодирующем 16S РНК.

Источник инфекции. Основным источником МБТ является больной туберкулезом человек, распространяющий МБТ (бацилловыделитель) .

Очаг туберкулезной инфекции становится опасным в тех случаях, когда больные страдают открытой формой туберкулеза, т.е. выделяют туберкулезные микобактерии. Особое значение при заражении туберкулезом имеет прямой, длительный и тесный контакт здорового человека с бацилловыделителем. Заражение может происходить чаще всего в семье, в месте проживания или в коллективе, в которых находится больной туберкулезом, выделяющий микобактерии. Опасность рассеивания заразного начала устраняется, если бацилловыделитель своевременно выявлен и изолирован.

Возникновение и течение инфекции зависят не только от вирулентности возбудителя, но и состояния устойчивости и реактивности макроорганизма.

Большое значение имеет место проникновения МБТ в организм, где завязывается первичный контакт с микробом (входные ворота инфекции). Различают следующие пути передачи туберкулеза:
1) воздушно-капельный;
2) алиментарный (через пищеварительный тракт);
3) контактный;
4) внутриутробное заражение туберкулезом.

Воздушно-капельный путь заражения туберкулезом
Туберкулезные микобактерии попадают в воздух с капельками при кашле, разговоре и чихании больного с активным туберкулезом. При вдыхании эти зараженные капельки проникают в легкие здорового человека. Этот способ заражения получил название воздушно-капельной инфекции.

В зависимости от силы кашлевых импульсов и размеров капелек МВТ распространяются в воздухе на различные расстояния: при кашле - до 2 м, при чихании - до 9 м. В среднем частицы мокроты рассеиваются на расстояние 1 м прямо перед больным.

Капельки туберкулезной мокроты, осевшие на пол, высыхают и превращаются в пылинки. Находившиеся в них туберкулезные микобактерии некоторое время остаются в пыли жизнеспособными. Установлено, что к 18-му дню в высушенной мокроте остается 1% живых бактерий. При сильном движении воздуха, подметании пола, перемещении людей пылинки, содержащие туберкулезные микобактерии, поднимаются в воздух, проникают в легкие и вызывают заражение.

Алиментарный путь заражения через пищеварительные пути
Специальные эксперименты на животных показывают, что при алиментарном способе требуется значительно большее количество микобактерии, чем при аэрогенном заражении. Если при вдыхании достаточно одной или двух микобактерии, то для заражения через пищу требуются сотни микробов.

Пути распространения туберкулезных микобактерии в организме человека при алиментарном заражении туберкулезной культурой демонстративно показывают секционные материалы, опубликованные в связи с судебным процессом в Любеке. По ошибке 252 грудным детям при вакцинации per os была введена туберкулезная культура (кильский штамм) вместо БЦЖ. Вследствие заражения умерло от туберкулеза 68 детей, заболел 131 ребенок и 53 остались здоровыми.

При вскрытии трупов 20 умерших детей было установлено, что в большинстве случаев процесс локализовался в органах брюшной полости.

Входными воротами инфекции были органы пищеварения.

Одной из особенностей этого пути заражения у маленьких детей является частое поражение туберкулезом мезентериальных лимфатических узлов.

Необходимо иметь в виду, что проникновение туберкулезных микобактерии в кишечник может происходить и при заглатывании больными легочным туберкулезом собственной бациллярной мокроты, что подтверждается при использовании метода флотации промывных вод желудка.

Контактный путь передачи туберкулеза
Описаны случаи заражения через конъюнктиву глаза маленьких детей и взрослых; при этом иногда обнаруживается острый конъюнктивит и воспаление слезного мешочка.

Заражение туберкулезом через кожу встречается редко. Описаны случаи заболеваний туберкулезом доярок при проникновении МБТ через поврежденную кожу рук от больных туберкулезом коров.

Внутриутробное заражение туберкулезом
Возможность заражения туберкулезом плода в период внутриутробной жизни установлена на секции случаями туберкулеза у детей, умерших в первые дни после рождения. Заражение происходит или при поражении туберкулезом плаценты, или при инфицировании поврежденной плаценты во время родов туберкулезной матерью. Такой путь заражения туберкулезом встречается крайне редко.

Иммунитет
Морфологические и биохимические компоненты микробной клетки вызывают различные реакции в организме.

Основными биохимическими компонентами МБТ являются белки, углеводы, липиды.
Белки (туберкулопротеиды) являются основными носителями антигенных свойств МБТ.

Туберкулин - один из туберкулопротеидов, широко используемый в практике для выявления инфицирования МБТ.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЧЗТ)
Вещества, входящие в состав внешней оболочки МБТ, индуцируют специфическую тканевую воспалительную реакцию макроорганизма и образование гранулемы. Одновременно появляется гиперчувствительность замедленного типа (ГЧЗТ), определяемая по реакции на туберкулиновые пробы, и слабое антителообразование.
В основном ГЧЗТ используется для характеристики иммунного ответа IV типа (наличие индурации, развившейся через 48 ч, на участке внутрикожного введения туберкулина) у индивидов, инфицированных МБТ. Вместе с тем ГЧЗТ связывают с иммунной реакцией на факторы, повреждающие ткани.

Связь между иммунным ответом и патогенезом
Локальные и генерализованные туберкулезные повреждения в организме определяются защитными реакциями, которые производит иммунная система организма против МБТ. При описании этого сложнейшего процесса ограничимся простым перечислением событий, происходящих с момента первичного проникновения МБТ в альвеолы до результатов естественной борьбы между макроорганизмом и МБТ. Этот процесс определяет судьбу, по крайней мере, трети населения мира, которое инфицировано микобактериями туберкулеза.

Цикл развития туберкулеза от инфицирования организма микобактериями туберкулеза до клинических проявлений болезни и распространения МБТ в окружающей среде можно условно разделить на 5 этапов.

Этапы
1. Распространение инфекции (инфицирование).
2. Начало инфекции, пролиферация и диссеминация в инфицированном организме.
3. Развитие иммунной реакции организма.
4. Казеация (развитие казеозного некроза) и ускоренное размножение МБТ.
5. Вторичное распространение инфекции (способность инфицировать, заражать).

Первичное инфицирование микобактериями туберкулеза и скрытое течение туберкулёзной инфекции.

Первичное заражение человека МБТ обычно происходит аэрогенным путем. Другие пути проникновения - алиментарный, контактный и трансплацентарный - встречаются значительно реже.

Система дыхания защищена от проникновения микобактерий мукоцилиарным клиренсом (выделение бокаловидными клетками дыхательных путей слизи, которая склеивает поступившие микобактерии, и дальнейшая элиминация микобактерий с помощью волнообразных колебаний мерцательного эпителия). Нарушение мукоцилиарного клиренса при остром и хроническом воспалении верхних дыхательных путей, трахеи и крупных бронхов, а также под воздействием токсических веществ делает возможным проникновение микобактерий в бронхиолы и альвеолы, после чего вероятность инфицирования и заболевания туберкулёзом значительно увеличивается.
Возможность заражения алиментарным путём обусловлена состоянием стенки кишечника и его всасывающей функции.

Возбудители туберкулёза не выделяют какой-либо экзотоксин, который мог бы стимулировать фагоцитоз. Возможности фагоцитоза микобактерий на этом этапе ограничены, поэтому присутствие в тканях небольшого количества возбудителя проявляется не сразу. Микобактерии находятся вне клеток и размножаются медленно, и ткани некоторое время сохраняют нормальную структуру. Это состояние называется «латентный микробизм». Независимо от начальной локализации они с током лимфы попадают в регионарные лимфатические узлы, после чего лимфогенно распространяются по организму - происходит первичная (облигатная) микобактериемия. Микобактерии задерживаются в органах с наиболее развитым микроциркуляторным руслом (лёгкие, лимфатические узлы, корковый слой почек, эпифизы и метафизы трубчатых костей, ампуллярно-фимбриональные отделы маточных труб, увеальный тракт глаза). Поскольку возбудитель продолжает размножаться, а иммунитет ещё не сформировался, популяция возбудителя значительно увеличивается.
Тем не менее, в месте скопления большого числа микобактерий начинается фагоцитоз. Сначала возбудителей начинают фагоцитировать и разрушать полинуклеарные лейкоциты, однако безуспешно - все они гибнут, вступив в контакт с МБТ, из-за слабого бактерицидного потенциала.

Затем к фагоцитозу МБТ подключаются макрофаги. Однако МБТ синтезируют АТФ-положительные протоны, сульфаты и факторы вирулентности (корд-факторы), в результате чего нарушается функция лизосом макрофагов. Образование фаголизосомы становится невозможным, поэтому лизосомальные ферменты макрофагов не могут воздействовать на поглощённые микобактерии. МБТ располагаются внутриклеточно, продолжают расти, размножаться и всё больше повреждают клетку-хозяина. Макрофаг постепенно погибает, а микобактерии вновь попадают в межклеточное пространство. Этот процесс называется «незавершённым фагоцитозом».

Приобретённый клеточный иммунитет
В основе приобретённого клеточного иммунитета лежит эффективное взаимодействие макрофагов и лимфоцитов. Особое значение имеет контакт макрофагов с Т-хелперами (CD4+) и Т-супрессорами (CD8+). Макрофаги, поглотившие МБТ, экспрессируют на своей поверхности антигены микобактерий (в виде пептидов) и выделяют в межклеточное пространство интерлейкин-1 (ИЛ-1), который активирует Т-лимфоциты (CD4+). В свою очередь Т-хелперы (CD4+) взаимодействуют с макрофагами и воспринимают информацию о генетической структуре возбудителя. Сенсибилизированные Т-лимфоциты (CD4+ и CD8+) выделяют хемотаксины, гамма-интерферон и интерлейкин-2 (ИЛ-2), которые активируют миграцию макрофагов в сторону расположения МБТ, повышают ферментативную и общую бактерицидную активность макрофагов. Активированные макрофаги интенсивно вырабатывают активные формы кислорода и перекись водорода. Это так называемый кислородный взрыв; он воздействует на фагоцитируемый возбудитель туберкулёза. При одновременном воздействии L-аргинина и фактора некроза опухолей-альфа образуется оксид азота NO, который также обладает антимикробным эффектом. В результате всех этих процессов разрушительное действие МБТ на фаголизосомы ослабевает, и бактерии разрушаются лизосомальными ферментами. При адекватном иммунном ответе каждое последующее поколение макрофагов становится всё более иммунокомпетентным. Выделяемые макрофагами медиаторы активируют также B-лимфоциты, ответственные за синтез иммуноглобулинов, однако их накопление в крови на устойчивость организма к МБТ не влияет. Но выработка B-лимфоцитами опсонирующих антител, которые обволакивают микобактерии и способствуют их склеиванию, является полезной для дальнейшего фагоцитоза.

Повышение ферментативной активности макрофагов и выделение ими различных медиаторов может вести к появлению клеток повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ) к антигенам МБТ. Макрофаги трансформируются в эпителиоидные гигантские клетки Лангханса, которые участвуют в ограничении зоны воспаления. Образуется экссудативно-продуктивная и продуктивная туберкулёзная гранулёма, образование которой свидетельствует о хорошем иммунном ответе на инфекцию и о способности организма локализовать микобактериальную агрессию. На высоте гранулематозной реакции в гранулеме находятся Т-лимфоциты (преобладают), B-лимфоциты, макрофаги (осуществляют фагоцитоз, выполняют аффекторную и эффекторную функции); макрофаги постепенно трансформируются в эпителиоидные клетки (осуществляют пиноцитоз, синтезируют гидролитические ферменты). В центре гранулёмы может появиться небольшой участок казеозного некроза, который формируется из тел макрофагов, погибших при контакте с МБТ.

Реакция ПЧЗТ появляется через 2-3 недели после инфицирования, а достаточно выраженный клеточный иммунитет формируется через 8 недель. После этого размножение микобактерий замедляется, общее их число уменьшается, специфическая воспалительная реакция затихает. Но полной ликвидации возбудителя из очага воспаления не происходит. Сохранившиеся МБТ локализуются внутриклеточно (L-формы) и предотвращают формирование фаголизосомы, поэтому недоступны для лизосомальных ферментов. Такой противотуберкулёзный иммунитет называется нестерильным. Оставшиеся в организме МБТ поддерживают популяцию сенсибилизированных Т-лимфоцитов и обеспечивают достаточный уровень иммунологической активности. Таким образом, человек может сохранять МБТ в своем организме длительное время и даже всю жизнь. При ослаблении иммунитета возникает угроза активизации сохранившейся популяции МБТ и заболевания туберкулёзом.

Приобретенный иммунитет к МБТ снижается при СПИДе, сахарном диабете, язвенной болезни, злоупотреблении алкоголем и длительном применении наркотиков, а также при голодании, стрессовых ситуациях, беременности, лечении гормонами или иммунодепрессантами.

В целом риск развития туберкулёза у впервые инфицированного человека составляет около 8 % в первые 2 года после заражения, постепенно снижаясь в последующие годы.

Возникновение клинически выраженного туберкулёза
В случае недостаточной активации макрофагов фагоцитоз неэффективен, размножение МБТ макрофагами не контролируется и потому происходит в геометрической прогрессии. Фагоцитирующие клетки не справляются с объёмом работы и массово гибнут. При этом в межклеточное пространство поступает большое количество медиаторов и протеолитических ферментов, которые повреждают прилежащие ткани. Происходит своеобразное «разжижение» тканей, формируется особая питательная среда, способствующая росту и размножению внеклеточно расположенных МБТ.

Большая популяция МБТ нарушает баланс в иммунной защите: количество Т-супресоров (CD8+) растёт, иммунологическая активность Т-хелперов (CD4+) падает. Сначала резко усиливается, а затем ослабевает ПЧЗТ к антигенам МБТ. Воспалительная реакция приобретает распространённый характер. Повышается проницаемость сосудистой стенки, в ткани поступают белки плазмы, лейкоциты и моноциты. Формируются туберкулёзные гранулёмы, в которых преобладает казеозный некроз. Усиливается инфильтрация наружного слоя полинуклеарными лейкоцитами, макрофагами и лимфоидными клетками. Отдельные гранулёмы сливаются, общий объём туберкулёзного поражения увеличивается. Первичное инфицирование трансформируется в клинически выраженный туберкулёз.

Обычно как у взрослых, так и у детей при туберкулезе периферических лимфатических узлов подъемы температуры не наблюдается. Иногда имеется небольшая лихорадка. Вместе с тем могут быть приступы высокой температуры в сочетании с рентгенологически увеличенными лимфатическими узлами средостения и трахеи. Пальпируются увеличенные лимфатические узлы на шее.

Туберкулиновые тесты обычно положительные, но могут быть отрицательными при снижении иммунологического статуса, недоедании.

Дифференциальная диагностика. Среди взрослых увеличение лимфатических узлов может быть связано с метастазами карциномы, распространяющимися из первичного центра карциномы в дренируемый лимфатическими путями участок. Плотные узлы в заключичных отделах часто обусловлены раком легкого. В некоторых странах рак легкого является распространенным из-за массового курения.

При первично выявленном туберкулезе проводится стандартная химиотерапия

В процессе лечения обычно наблюдается реакция лимфатических узлов на химиотерапию. Примерно у четверти больных в начале лечения лимфатические узлы увеличиваются. Могут даже появляться новые увеличенные узлы. Приблизительно у 20% больных возникают абсцессы и иногда свищи лимфатических узлов. Все это, вероятно, является гиперсенсибилизирующими реакциями на туберкулин, высвобождаемый из разрушенных МВТ. В этих случаях нет необходимости менять схему лечения. По мере продолжения химиотерапии узлы начнут уменьшаться.

У 5% больных после лечения лимфатические узлы можно прощупать, однако они обычно не дают осложнений.

Туберкулез относится к числу так называемых социальных болезней, возникновение которых связано с условиями жизни населения. Причинами эпидемиологического неблагополучия по туберкулезу в нашей стране являются ухудшение социально-экономических условий, снижение жизненного уровня населения, рост числа лиц без определенного места жительства и занятий, активизация миграционных процессов.

Мужчины во всех регионах болеют туберкулезом в 3.2 раза чаще женщин, при этом темпы роста заболеваемости у мужчин в 2.5 раза выше, чем женщин. Наиболее пораженными являются лица в возрасте 20 - 29 и 30 - 39 лет.

Заболеваемость контингентов, отбывающих наказание в учреждениях исполнения наказания системы МВД России, в 42 раза превышает среднероссийский показатель.

В целях профилактики необходимо проведение следующих мероприятий:
- проведение профилактических и противоэпидемических мероприятий адекватных сложившейся крайне неблагополучной эпидемиологической ситуации по туберкулезу.
- раннее выявление больных и выделение средств на лекарственное обеспечение. Это мероприятие сможет также уменьшить заболеваемость людей, вступающих в контакт в очагах с больными.
- проведение обязательных предварительных и периодических осмотров при поступлении на работу в животноводческие хозяйства, неблагополучных по заболеванию туберкулезом крупного рогатого скота.
- увеличение выделяемой изолированной жилой площади больным, страдающим активным туберкулезом и проживающим в многонаселенных квартирах и общежитиях.
- своевременнее проведение (до 30 дней жизни) первичной вакцинации новорожденным детям.