 |
Ретровирусы
(лат. Retroviridae) - семейство РНК-содержащих вирусов, заражающих
преимущественно позвоночных. Наиболее известный и активно изучаемый
представитель - вирус иммунодефицита человека.
После инфицирования клетки ретровирусом в цитоплазме начинается синтез
вирусного ДНК-генома с использованием вирионной РНК в качестве матрицы.
Все ретровирусы используют для репликации своего генома механизм
обратной транскрипции: вирусный фермент обратная транскриптаза (или
ревертаза) синтезирует одну нить ДНК на матрице вирусной РНК, а затем
уже на матрице синтезированной нити ДНК достраивает вторую,
комплементарную ей нить. Образуется двунитевая молекула ДНК, которая,
проникнув через ядерную оболочку, интегрируется в хромосомную ДНК клетки
и далее служит матрицей для синтеза молекул вирусных РНК. Эти РНК
выходят из клеточного ядра и в цитоплазме клетки упаковываются в
вирусные частицы, способные инфицировать новые клетки.
По одной из гипотез, ретровирусы могли произойти от ретротранспозонов -
подвижных участков генома эукариот.
Вирионы ретровирусов состоят из частиц, окруженных оболочкой,
приблизительно 100 нм в диаметре. Вирионы также содержат две идентичные
однонитчатые молекулы РНК длиной в 7-10 килобаз. Хотя вирионы разных
ретровирусов не обладают одинаковой морфологией или биологией, все
компоненты вириона очень схожие с другими представителями рода.
• Оболочка: составлена из липидного двуслоя, который получен из
плазменной мембраны хозяина во время процесса почкования.
• РНК: состоит из двумерной РНК.Она имеет колпачек на 5'-конце и
полиаденилат на 3'-конце. Рибонуклеиновокислотный геном также имеет
конечные некодирующие области, которые важны в репликации, и внутренние
области, которые кодируют вирионные белки для генной экспрессии.
5'-конец молекулы РНК включает четыре области, такие как R, U5, PB и L.
R-область - это короткая повторяемая последовательность в каждом конце
генома во время обратной транскрипции для того, чтобы обеспечить
правильный конец-в-конец перенос в растущую цепь.
U5-область, с другой стороны, - это короткая последовательность между
областями R и PB.
Область PB состоит из 18 оснований, комплементарных 3'-концу тРНК-ого
образца. L-область - нетранслируемая ведущая область, которая дает
сигнал для пакования геномной РНК. 3'-конец включает три области, среди
которых PP (полиуриновая), U3 и R.
Область PP - это образец для плюс-нити синтеза ДНК во время обратной
транскрипции.
Область U3 - это последовательность между областями PP и R, которая
обладает сигналом, который провирус может использовать при транскрипции .
Наконец, область R, -это завершающая повторяемая последовательность на
3'-конце.
• Белки: состоящие из белков gag, протеазы (PR), белков pol и белков
env.
Белки gag - это основные компоненты вирусного капсида, в количестве
2000-4000 копий на вирион.
Протеаза, с другой стороны, выражается различно у разных вирусов. Она
функционирует при протеолитических расщеплениях во время созревания
вирионов для того, чтобы получить зрелые белки gag и pol.
Белки pol ответственны за синтез вирусной ДНК и интеграцию в ДНК хозяина
после инфекции.
Наконец, белки env играют роль в сочетании и вхождении вириона в клетку
хозяина.
Размножение
После того, как дельта-ретровирусы включили свои собственные геномы в
линию воспроизводства, их геномы передаются следующим поколениям. Эти
эндогенные ретровирусы (ЭРВ), отличаемые от экзогенных, теперь
составляют до 5-8 % генома человека. Большинство включений обладают
неизвестной функцией и часто называются как ‘бесполезная ДНК’.
Роль в биологии хозяина
Однако многие эндогенные дельта-ретровирусы играют важные роли в
биологии хозяина, такие как управление генной транскрипцией, клеточным
делением во время плацентарного развития в ходе воспроизводства
эмбриона, устойчивость экзогенной ретровирусной инфекции . Эндогенные
дельта-ретровирусы также получили специальное внимание при исследовании
связанных с иммунологией патологических состояний, при таких
аутоиммунных болезнях, как рассеянный склероз, хотя еще не доказано, что
эндогенные дельта-ретровирусы играют причинную роль при этой болезни.
Роль эндогенных дельта-ретровирусов в генной эволюции человека
Такая роль исследована в статье 2005 г. В то время как полагали, что
классически транскрипция происходит от ДНК к РНК, обратная транскриптаза
транскрибирует РНК в ДНК. Термин «ретро» у ретровирусов относится к
этому обратному процессу (производству ДНК из РНК) центральной догмы
молекулярной биологии. Обратная транскриптазная активность вне
ретровирусов была найдена почти у всех эукариотов, создавая возможность
производства и включения новых копий ретротранспозонов в геном хозяина.
Эти вставки транскрибируются с помощью ферментов хозяина в новые
молекулы РНК, которые вступают в цитозоль. За этим некоторые из этих
молекул РНК транслируются в вирусные белки. Например, ген gag
транслируется в молекулу капсидного белка, ген pol транскрибируется в
молекулы обратной транскриптазы, а ген env транслируется в молекулы
оболочечного белка. Важно отметить, что любой ретровирус должен «внести»
свою собственную обратную транскриптазу в свой капсид, в противном
случае, он неспособен использовать ферменты инфицированной клетки на
выполнение задачи в результате необычной природы образуемой ДНК из РНК.
Природа резистентности к лекарственным препаратам
Промышленно произведенные препараты, которые разработаны как ингибиторы
протеазы и обратной транскриптазы могут быстро оказаться неэффективными,
потому что генные последовательности, которые кодируют эту протеазу и
обратную транскриптазу, способны подвергнуться многим замещениям.
Подобные замещения азотистых оснований, которые образуют нить ДНК, могут
сделать протеазы или обратную транскриптазу трудными для атаки.
Аминокислотное замещение делает ферменты способными уклоняться от
режимов лечения препаратами, потому что мутации в последовательности
генов могут вызвать физическое или химическое изменение, что сделает
трудным обнаружение их с помощью лекарства. По причине того, что
обратная транскриптаза не проверяет правильность репликации ДНК,
ретровирус мутирует очень часто. Это позволяет вирусу становиться
устойчивым к антивирусным фармацевтическим препаратам и тормозит
разработку эффективных вакцин и ингибиторов для ретровирусов.
Перспективы преодоления резистентности
Когда разрабатываются препараты, которые предназначены для атаки
ферментов, таких как протеаза, производители целятся в специфические
сайты на этом ферменте. Один способ для того, чтобы атаковать эти цели,
может быть через гидролиз молекулярных связей, который значит, что этот
препарат будет добавлять молекулы H₂O (воды) к определенным связям.
Путем добавления молекул воды в некоторый сайт вируса, этот препарат
разорвет предыдущие связи, которые существовали друг с другом. Если
несколько из таких связей нарушатся, этот результат может привести к
лизису, гибели вируса.
|
|
